Mechanism of Integrated β-Lactam Formation by a Nonribosomal Peptide Synthetase during Antibiotic Synthesis.
Mechanism of Integrated β-Lactam Formation by a Nonribosomal Peptide Synthetase during Antibiotic Synthesis.
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DOI：
10.1021/acs.biochem.8b00411
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发表时间：
2018-06-19
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Townsend CA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Long DH;Townsend CA
模块化非核糖体肽合成酶（NRPSs）是生物活性天然产物生物合成的大型多结构域引擎，其功能类似于分子“装配线”，其中单体单元被选择性地结合、修饰，并按其巨酶模板规定的特定顺序和数量进行连接。最近，在抗生素生物合成过程中，NRPS中发现了一个缩合结构域，用于从底物丝氨酸残基合成完整的β-内酰胺环。我们在这里报告了一系列的实验，支持一个机制，包括C−N键的形成，通过逐步消除/加成反应，然后是典型的nrpps催化的酰胺键合成，以实现β-内酰胺的形成。在多步催化循环中形成的反应中间体的分配提供了洞察NRPS克服溶液中相应反应的可逆性和在合成过程中加强方向性的能力。
Modular nonribosomal peptide synthetases (NRPSs) are large, multidomain engines of bioactive natural product biosynthesis that function as molecular “assembly lines” in which monomer units are selectively bound, modified, and linked in a specific order and number dictated by their mega-enzyme templates. Recently, a condensation domain in an NRPS was discovered to carry out the synthesis of an integrated β-lactam ring from a substrate seryl residue during antibiotic biosynthesis. We report here a series of experiments supporting a mechanism that involves C−N bond formation by stepwise elimination/addition reactions followed by canonical NRPS-catalyzed amide bond synthesis to achieve β-lactam formation. Partitioning of reactive intermediates formed during the multistep catalytic cycle provided insight into the ability of the NRPS to overcome the reversibility of corresponding reactions in solution and enforce directionality during synthesis.
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