Contextual specificity in peptide-mediated protein interactions.
Contextual specificity in peptide-mediated protein interactions.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0002524
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发表时间：
2008-07-02
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Aloy, Patrick
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Stein, Amelie;Aloy, Patrick
大多数生物过程是通过瞬时蛋白质相互作用的复杂网络来调节的，其中一种蛋白质中的球状结构域识别另一种蛋白质中的线性肽，从而产生相对较小的接触界面。虽然足以确保结合，但这些线性基序通常太短而无法实现观察到的高特异性，并且额外的接触通常在基序周围的残基中编码（即上下文）。在这里，我们系统地确定了已知三维结构的肽介导的蛋白质相互作用的所有实例，并使用它们来研究基序和上下文对全局结合能的单独贡献。我们发现，平均而言，上下文负责大约20%的结合，并在确定相互作用特异性方面起着至关重要的作用，通过提高与天然伴侣的亲和力或阻碍非天然相互作用。我们还研究和量化的拓扑和充满活力的相互作用界面的变化，发现一个更高的异质性的背景下的残基比在共识结合基序。我们的分析部分揭示了负责肽介导的相互作用的动态性质的分子机制，并提出了一个全球性的进化机制，以最大限度地提高结合特异性。最后，我们研究了非天然相互作用的可行性，并强调了可能补偿单个蛋白质失败的潜在交叉反应的情况，并建立了备份电路以增加细胞网络的鲁棒性。
Most biological processes are regulated through complex networks of transient protein interactions where a globular domain in one protein recognizes a linear peptide from another, creating a relatively small contact interface. Although sufficient to ensure binding, these linear motifs alone are usually too short to achieve the high specificity observed, and additional contacts are often encoded in the residues surrounding the motif (i.e. the context). Here, we systematically identified all instances of peptide-mediated protein interactions of known three-dimensional structure and used them to investigate the individual contribution of motif and context to the global binding energy. We found that, on average, the context is responsible for roughly 20% of the binding and plays a crucial role in determining interaction specificity, by either improving the affinity with the native partner or impeding non-native interactions. We also studied and quantified the topological and energetic variability of interaction interfaces, finding a much higher heterogeneity in the context residues than in the consensus binding motifs. Our analysis partially reveals the molecular mechanisms responsible for the dynamic nature of peptide-mediated interactions, and suggests a global evolutionary mechanism to maximise the binding specificity. Finally, we investigated the viability of non-native interactions and highlight cases of potential cross-reaction that might compensate for individual protein failure and establish backup circuits to increase the robustness of cell networks.
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