Feedback amplification of fibrosis through matrix stiffening and COX-2 suppression.
Feedback amplification of fibrosis through matrix stiffening and COX-2 suppression.
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DOI：
10.1083/jcb.201004082
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发表时间：
2010-08-23
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Tschumperlin DJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu F;Mih JD;Shea BS;Kho AT;Sharif AS;Tager AM;Tschumperlin DJ
为了响应组织硬化，成纤维细胞增加细胞外基质的产生，同时减少基质降解酶和纤维化抑制剂前列腺素E2的产生。组织硬化是纤维化疾病的标志，但传统上被认为是纤维化的结果，而不是致病因素。在这项研究中，我们表明，博莱霉素损伤诱导的小鼠肺纤维化局部增加平均组织硬度6倍，相对于正常肺实质。在这个病理生理硬度范围内，培养的肺成纤维细胞从令人惊讶的静止状态转变为增殖和基质合成的逐渐增加，同时伴随着基质蛋白水解基因表达的协调减少。增加基质硬度强烈抑制成纤维细胞表达考克斯-2（环氧合酶-2）和合成前列腺素E2（PGE 2），一种纤维化的自分泌抑制剂。外源性PGE 2或前列腺素类EP 2受体激动剂完全抵消了由硬度增加引起的增殖和基质合成效应。总之，这些结果表明正常组织顺应性在维持成纤维细胞静止方面发挥主导作用，部分通过自分泌PGE 2发挥作用，并揭示了基质硬化、考克斯-2抑制和促进和放大进行性纤维化的成纤维细胞激活之间的反馈关系。
In response to tissue stiffening, fibroblasts increase production of extracellular matrix while decreasing production of matrix-degrading enzymes and the fibrosis inhibitor prostaglandin E2. Tissue stiffening is a hallmark of fibrotic disorders but has traditionally been regarded as an outcome of fibrosis, not a contributing factor to pathogenesis. In this study, we show that fibrosis induced by bleomycin injury in the murine lung locally increases median tissue stiffness sixfold relative to normal lung parenchyma. Across this pathophysiological stiffness range, cultured lung fibroblasts transition from a surprisingly quiescent state to progressive increases in proliferation and matrix synthesis, accompanied by coordinated decreases in matrix proteolytic gene expression. Increasing matrix stiffness strongly suppresses fibroblast expression of COX-2 (cyclooxygenase-2) and synthesis of prostaglandin E2 (PGE2), an autocrine inhibitor of fibrogenesis. Exogenous PGE2 or an agonist of the prostanoid EP2 receptor completely counteracts the proliferative and matrix synthetic effects caused by increased stiffness. Together, these results demonstrate a dominant role for normal tissue compliance, acting in part through autocrine PGE2, in maintaining fibroblast quiescence and reveal a feedback relationship between matrix stiffening, COX-2 suppression, and fibroblast activation that promotes and amplifies progressive fibrosis.
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影响因子：
4.8
作者：
Fringer, J;Grinnell, F
通讯作者：
Grinnell, F
影响因子：
3.4
作者：
Harms, BD;Bassi, GM;Lauffenburger, DA
通讯作者：
Lauffenburger, DA
影响因子：
4.8
作者：
Goeckeler, ZM;Wysolmerski, RB
通讯作者：
Wysolmerski, RB
DOI：
10.1164/ajrccm.162.4.9912011
发表时间：
2000-10-01
影响因子：
24.7
作者：
Ebihara, T;Venkatesan, N;Ludwig, MS
通讯作者：
Ludwig, MS
DOI：
10.1164/ajrccm/144.5.1080
发表时间：
1991-11-01
期刊：
AMERICAN REVIEW OF RESPIRATORY DISEASE
影响因子：
--
作者：
BOROK, Z;GILLISSEN, A;CRYSTAL, RG
通讯作者：
CRYSTAL, RG