ADAR1 Zα domain P195A mutation activates the MDA5-dependent RNA-sensing signaling pathway in brain without decreasing overall RNA editing.
ADAR1 Zα domain P195A mutation activates the MDA5-dependent RNA-sensing signaling pathway in brain without decreasing overall RNA editing.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2023.112733
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发表时间：
2023-07-25
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
RNA 编辑酶 ADAR1 的变体会导致 Aicardi-Goutières 综合征 (AGS)，该综合征中，先天免疫激活导致大脑发生严重炎症。在这里，我们分析了 AGS 小鼠模型中的 RNA 编辑状态和先天免疫激活，该模型在 ADAR1 p150 同种型的 N 末端携带 Adar P195A 突变，相当于导致疾病的 P193A 人类 Zα 变体。仅这种突变就可以引起大脑中干扰素刺激基因（ISG）的表达，特别是在脑室周围区域，反映了AGS的病理特征。然而，在这些小鼠中，ISG 表达与 RNA 编辑的总体减少并不相关。相反，P195A 突变体在大脑中增强的 ISG 表达是剂量依赖性的。我们的研究结果表明 ADAR1 可以通过 Z-RNA 结合调节先天免疫反应，而不改变整体 RNA 编辑。郭等人。分析携带 ADAR1 Zα 结构域 P195A 突变的小鼠模型，发现这种特定突变不会影响 ADAR1 的整体 RNA 编辑活性，同时会导致 MDA5 依赖性 RNA 传感信号通路的激活，从而导致大脑中 ISG 的强劲表达。
Variants of the RNA-editing enzyme ADAR1 cause Aicardi-Goutières syndrome (AGS), in which severe inflammation occurs in the brain due to innate immune activation. Here, we analyze the RNA-editing status and innate immune activation in an AGS mouse model that carries the Adar P195A mutation in the N terminus of the ADAR1 p150 isoform, the equivalent of the P193A human Zα variant causal for disease. This mutation alone can cause interferon-stimulated gene (ISG) expression in the brain, especially in the periventricular areas, reflecting the pathologic feature of AGS. However, in these mice, ISG expression does not correlate with an overall decrease in RNA editing. Rather, the enhanced ISG expression in the brain due to the P195A mutant is dose dependent. Our findings indicate that ADAR1 can regulate innate immune responses through Z-RNA binding without changing overall RNA editing. Guo et al. analyze a mouse model carrying the ADAR1 Zα domain P195A mutation and find that this specific mutation does not affect the overall RNA-editing activity of ADAR1, while it results in activation of the MDA5-dependent RNA-sensing signaling pathway, leading to robust ISG expression in the brain.
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影响因子：
9.3
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1038/s41577-021-00633-9
发表时间：
2022-08
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
Crow YJ;Stetson DB
通讯作者：
Stetson DB
影响因子：
4.5
作者：
Kim JI;Nakahama T;Yamasaki R;Costa Cruz PH;Vongpipatana T;Inoue M;Kanou N;Xing Y;Todo H;Shibuya T;Kato Y;Kawahara Y
通讯作者：
Kawahara Y
影响因子：
4.4
作者：
Guo X;Liu S;Yan R;Nguyen V;Zenati M;Billiar TR;Wang Q
通讯作者：
Wang Q
影响因子：
14.9
作者：
Bajad, Prajakta;Ebner, Florian;Jantsch, Michael F.
通讯作者：
Jantsch, Michael F.