Structural basis of thalidomide enantiomer binding to cereblon.
Structural basis of thalidomide enantiomer binding to cereblon.
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沙利度胺对映体与脑结合的结构基础。
DOI：
10.1038/s41598-018-19202-7
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发表时间：
2018-01-22
影响因子：
4.6
通讯作者：
Hakoshima T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mori T;Ito T;Liu S;Ando H;Sakamoto S;Yamaguchi Y;Tokunaga E;Shibata N;Handa H;Hakoshima T
沙利度胺具有两种光学异构体，据报道它们表现出不同的药理学和毒理学活性。然而，这两种异构体发挥其不同活性的确切机制仍然知之甚少。在这里，我们提出的（S）-和（R）-对映体结合的主要目标沙利度胺，cereblon（CRBN）的结构和生化研究。我们的生物化学研究采用氘取代的沙利度胺来抑制光学异构体转化，并确定与（R）-对映体相比，（S）-对映体表现出约10倍更强的与CRBN的结合和对自身泛素化的抑制。结合到每种对映异构体的CRBN的沙利度胺结合结构域的晶体结构表明，两种对映异构体都结合三-Trp口袋，尽管（S）-对映异构体的结合形式表现出更松弛的戊二酰亚胺环构象。与（R）-对映体相比，（S）-对映体对斑马鱼鳍的致畸作用更大。这项研究建立了一个机制，其中沙利度胺发挥其作用的立体定向方式在原子水平上。
Thalidomide possesses two optical isomers which have been reported to exhibit different pharmacological and toxicological activities. However, the precise mechanism by which the two isomers exert their different activities remains poorly understood. Here, we present structural and biochemical studies of (S)- and (R)-enantiomers bound to the primary target of thalidomide, cereblon (CRBN). Our biochemical studies employed deuterium-substituted thalidomides to suppress optical isomer conversion, and established that the (S)-enantiomer exhibited ~10-fold stronger binding to CRBN and inhibition of self-ubiquitylation compared to the (R)-enantiomer. The crystal structures of the thalidomide-binding domain of CRBN bound to each enantiomer show that both enantiomers bind the tri-Trp pocket, although the bound form of the (S)-enantiomer exhibited a more relaxed glutarimide ring conformation. The (S)-enantiomer induced greater teratogenic effects on fins of zebrafish compared to the (R)-enantiomer. This study has established a mechanism by which thalidomide exerts its effects in a stereospecific manner at the atomic level.
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影响因子：
78.5
作者：
Bartlett, JB;Dredge, K;Dalgleish, AG
通讯作者：
Dalgleish, AG
影响因子：
2
作者：
ERIKSSON, T;BJORKMAN, S;HOGLUND, P
通讯作者：
HOGLUND, P
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
9.9
作者：
Higgins, JJ;Pucilowska, J;Rooney, JP
通讯作者：
Rooney, JP
影响因子：
5.8
作者：
Bauer, KS;Dixon, SC;Figg, WD
通讯作者：
Figg, WD