Dual Site Phosphorylation of Caspase-7 by PAK2 Blocks Apoptotic Activity by Two Distinct Mechanisms.
Dual Site Phosphorylation of Caspase-7 by PAK2 Blocks Apoptotic Activity by Two Distinct Mechanisms.
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caspase-7对caspase-7的双位点磷酸化通过两种不同的机制阻止了凋亡活性。
DOI：
10.1016/j.str.2016.11.001
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发表时间：
2017-01-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hardy JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Eron SJ;Raghupathi K;Hardy JA
Caspases 是执行细胞凋亡的半胱氨酸蛋白酶，通过一系列激酶的磷酸化受到严格调节。尽管所有凋亡半胱天冬酶协同作用以促进细胞凋亡，但不同的激酶调节各个半胱天冬酶。已经报道了几个 caspase-7 磷酸化位点，但如果不了解分子细节，就不可能利用或控制这些复杂的相互作用，而这些相互作用通常可以防止不必要的增殖。在失调期间，PAK2 激酶发挥替代性抗凋亡作用，磷酸化 caspase-7 并促进不受限制的细胞生长和化疗耐药性。 PAK2 在两个位点磷酸化 caspase-7，在细胞凋亡之前和细胞凋亡过程中使用两种不同的分子机制抑制活性。 caspase-7 S30 的磷酸化以变构方式阻碍其与 caspase-9 的相互作用，阻止亚基间接头加工，减缓或阻止 caspase-7 激活。 S239 磷酸化使活性 caspase-7 无法结合底物，从而阻断细胞凋亡的后续事件。这些机制中的每一种都是新颖的，代表了协同控制半胱天冬酶及其对应激酶的新机会。
Caspases, the cysteine proteases that execute apoptosis, are tightly regulated via phosphorylation by a series of kinases. Although all apoptotic caspases work in concert to promote apoptosis, different kinases regulate individual caspases. Several sites of caspase-7 phosphorylation have been reported, but without knowing the molecular details, it has been impossible to exploit or control these complex interactions, which normally prevent unwanted proliferation. During dysregulation, PAK2 kinase plays an alternative anti-apoptotic role, phosphorylating caspase-7 and promoting unfettered cell growth and chemotherapeutic resistance. PAK2 phosphorylates caspase-7 at two sites, inhibiting activity using two different molecular mechanisms, before and during apoptosis. Phosphorylation of caspase-7 S30 allosterically obstructs its interaction with caspase-9, preventing intersubunit linker processing, slowing or preventing caspase-7 activation. S239 phosphorylation renders active caspase-7 incapable of binding substrate, blocking later events in apoptosis. Each of these mechanisms is novel, representing new opportunities for synergistic control of caspases and their counterpart kinases.
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影响因子：
4
作者：
Hill ME;MacPherson DJ;Wu P;Julien O;Wells JA;Hardy JA
通讯作者：
Hardy JA
影响因子：
8
作者：
Huber, Kristen L.;Hardy, Jeanne A.
通讯作者：
Hardy, Jeanne A.
DOI：
10.1073/pnas.94.25.13642
发表时间：
1997-12-09
影响因子：
11.1
作者：
Lee, N;MacDonald, H;Williams, LT
通讯作者：
Williams, LT
影响因子：
4.8
作者：
Jakobi, R;Moertl, E;Koeppel, MA
通讯作者：
Koeppel, MA
影响因子：
16
作者：
Erener, Sueheda;Petrilli, Virginie;Hottigert, Michael O.
通讯作者：
Hottigert, Michael O.