Beyond the mitochondrion: cytosolic PINK1 remodels dendrites through protein kinase A.
Beyond the mitochondrion: cytosolic PINK1 remodels dendrites through protein kinase A.
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DOI：
10.1111/jnc.12494
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发表时间：
2014-03
影响因子：
4.7
通讯作者：
Chu CT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dagda RK;Pien I;Wang R;Zhu J;Wang KZ;Callio J;Banerjee TD;Dagda RY;Chu CT
激酶活性的亚细胞区室化允许调节参与细胞分化或存活的不同细胞过程。 PTEN 诱导激酶 1 (PINK1) 是一种定位于细胞质和线粒体区室的神经保护激酶。虽然 PINK1 的线粒体靶向对其调节线粒体稳态的活性很重要，但 PINK1 胞质库的生理作用仍不清楚。在这里，我们证明了胞质 PINK1 在神经元分化/神经突维持中的新作用。野生型 PINK1（而非催化失活形式的 PINK1 (K219M)）的过表达促进了 SH-SY5Y 细胞中的神经突生长，并增加了初级皮质和中脑多巴胺能神经元的树突长度。为了确定参与促进神经突生长的 PINK1 亚细胞池，我们用 PINK1 构建体瞬时转染细胞，该构建体旨在将 PINK1 靶向线粒体外膜 (OMM-PINK1)，或将 PINK1 限制在胞质溶胶 (ΔN111-PINK1)。两种构建体都阻止了与内源性 PINK1 丢失相关的细胞死亡。然而，ΔN111-PINK1（而非 OMM-PINK1 或 ΔN111-PINK1(K219M)）的瞬时表达促进了原代神经元的树突生长，并挽救了 PINK1 缺陷神经元的树突树枝化减少。从机制上讲，PINK1 的胞质池通过增强树突状线粒体的顺行运输和放大 PKA 相关信号通路来调节神经突形态。我们的数据支持 PINK1 在调节树突形态发生中的新作用。
The subcellular compartmentalization of kinase activity allows for regulation of distinct cellular processes involved in cell differentiation or survival. The PTEN-induced kinase-1 (PINK1) is a neuroprotective kinase localized to cytosolic and mitochondrial compartments. While mitochondrial targeting of PINK1 is important for its activities regulating mitochondrial homeostasis, the physiological role of the cytosolic pool of PINK1 remains unknown. Here, we demonstrate a novel role for cytosolic PINK1 in neuronal differentiation/neurite maintenance. Overexpression of wild-type PINK1, but not a catalytically inactive form of PINK1(K219M), promoted neurite outgrowth in SH-SY5Y cells and increased dendritic lengths in primary cortical and midbrain dopaminergic neurons. To identify the subcellular pools of PINK1 involved in promoting neurite outgrowth, we transiently transfected cells with PINK1 constructs designed to target PINK1 to the outer mitochondrial membrane (OMM-PINK1), or restrict PINK1 to the cytosol (ΔN111-PINK1). Both constructs blocked cell death associated with loss of endogenous PINK1. However, transient expression of ΔN111-PINK1, but not of OMM-PINK1 or ΔN111-PINK1(K219M), promoted dendrite outgrowth in primary neurons, and rescued the decreased dendritic arborization of PINK1-deficient neurons. Mechanistically, the cytosolic pool of PINK1 regulated neurite morphology through enhanced anterograde transport of dendritic mitochondria and amplification of PKA-related signaling pathways. Our data supports a novel role for PINK1 in regulating dendritic morphogenesis.
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