TRAF6 inhibits Th17 differentiation and TGF-β-mediated suppression of IL-2
TRAF6 inhibits Th17 differentiation and TGF-β-mediated suppression of IL-2
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DOI：
10.1182/blood-2009-09-242768
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发表时间：
2010-06-10
期刊：
影响因子：
20.3
通讯作者：
Choi, Yongwon
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cejas, Pedro J.;Walsh, Matthew C.;Choi, Yongwon
转化生长因子-β (TGF-β) 在诱导型调节性 T (iTreg) 和辅助性 T 细胞 17 (Th17) 细胞的生成中发挥重要作用。然而，人们对 TGF-β 触发的驱动这些细胞群早期分化的途径知之甚少。在这里，我们报告缺乏分子接头肿瘤坏死因子（TNF）受体相关因子6（TRAF6）的CD4（+）T细胞在体内和体外表现出Th17分化的特异性增加。我们发现 TRAF6 缺陷使 T 细胞对 TGF-β 诱导的 Smad2/3 激活和增殖抑制更加敏感。与此一致的是，在 TRAF6 缺陷的 T 细胞中，TGF-β 更有效地下调白细胞介素 2 (IL-2)（一种已知的 Th17 分化抑制剂）。值得注意的是，TRAF6 缺陷细胞在提供外源 IL-2 的 iTreg 分化条件下产生正常数量的 Foxp3 表达细胞。这些发现表明衔接分子 TRAF6 在 Smad 介导的 TGF-β 信号传导和 Th17 分化中发挥着意想不到的作用。重要的是，数据还表明，TGF-β 在早期 Th17 分化中的主要功能可能是抑制自分泌和旁分泌 IL-2 介导的 Th17 细胞生成抑制。 （血。2010；115(23):4750-4757）
Transforming growth factor-beta (TGF-beta) has an essential role in the generation of inducible regulatory T (iTreg) and T helper 17 (Th17) cells. However, little is known about the TGF-beta-triggered pathways that drive the early differentiation of these cell populations. Here, we report that CD4(+) T cells lacking the molecular adaptor tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated factor 6 (TRAF6) exhibit a specific increase in Th17 differentiation in vivo and in vitro. We show that TRAF6 deficiency renders T cells more sensitive to TGF-beta-induced Smad2/3 activation and proliferation arrest. Consistent with this, in TRAF6-deficient T cells, TGF-beta more effectively down-regulates interleukin-2 (IL-2), a known inhibitor of Th17 differentiation. Remarkably, TRAF6-deficient cells generate normal numbers of Foxp3-expressing cells in iTreg differentiation conditions where exogenous IL-2 is supplied. These findings show an unexpected role for the adaptor molecule TRAF6 in Smad-mediated TGF-beta signaling and Th17 differentiation. Importantly, the data also suggest that a main function of TGF-beta in early Th17 differentiation may be the inhibition of autocrine and paracrine IL-2-mediated suppression of Th17 cell generation. (Blood. 2010;115(23):4750-4757)