Caspase-3 controls AML1-ETO-driven leukemogenesis via autophagy modulation in a ULK1-dependent manner
Caspase-3 controls AML1-ETO-driven leukemogenesis via autophagy modulation in a ULK1-dependent manner
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Caspase-3 以 ULK1 依赖性方式通过自噬调节控制 AML1-ETO 驱动的白血病发生
DOI：
10.1182/blood-2016-10-745034
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发表时间：
2017-05-18
期刊：
影响因子：
20.3
通讯作者：
Wang, Lan
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Man, Na;Tan, Yurong;Wang, Lan
AML1-ETO (AE) 是一种由 t(8; 21) 产生的融合癌蛋白，可与 c-Kit、ASXL1/2、FLT3、N-RAS 和 K-RAS 等突变共同引发急性髓系白血病 (AML)。 Caspase-3 是其家族中的关键执行者，在细胞过程中发挥多种作用，包括造血发育和白血病进展。 Caspase-3 被发现可以在体外直接裂解 AE，这表明 AE 可能在 Caspase-3 受损的背景下积累，从而加速白血病的发生。因此，我们开发了 AML 的 Caspase-3 基因敲除遗传小鼠模型，发现 Caspase-3 的缺失实际上延迟了 AML1-ETO9a (AE9a) 驱动的白血病发生，表明 Caspase-3 可能在 AML 的起始和/或进展中发挥独特的作用。我们在此报告，Caspase-3 的丢失会触发一种保守的适应性机制，即自噬（或巨自噬），它可以限制 AE9a 驱动的白血病。此外，我们将 ULK1 确定为 Caspase-3 的新底物，并表明 ULK1 的上调可驱动白血病细胞自噬的启动，并且抑制 ULK1 可以在体外和体内挽救由 Caspase-3 缺失诱导的表型。总的来说，这些数据强调了 Caspase-3 作为 AML 中自噬的重要调节因子，并证明其底物之间的平衡和选择性可以决定疾病的进展速度。
AML1-ETO (AE), a fusion oncoprotein generated by t(8; 21), can trigger acute myeloid leukemia (AML) in collaboration with mutations including c-Kit, ASXL1/2, FLT3, N-RAS, and K-RAS. Caspase-3, a key executor among its family, plays multiple roles in cellular processes, including hematopoietic development and leukemia progression. Caspase-3 was revealed to directly cleave AE in vitro, suggesting that AE may accumulate in a Caspase-3-compromised background and thereby accelerate leukemogenesis. Therefore, we developed a Caspase-3 knockout genetic mouse model of AML and found that loss of Caspase-3 actually delayed AML1-ETO9a (AE9a)-driven leukemogenesis, indicating that Caspase-3 may play distinct roles in the initiation and/or progression of AML. We report here that loss of Caspase-3 triggers a conserved, adaptive mechanism, namely autophagy (or macroautophagy), which acts to limit AE9a-driven leukemia. Furthermore, we identify ULK1 as a novel substrate of Caspase-3 and show that upregulation of ULK1 drives autophagy initiation in leukemia cells and that inhibition of ULK1 can rescue the phenotype induced by Caspase-3 deletion in vitro and in vivo. Collectively, these data highlight Caspase-3 as an important regulator of autophagy inAMLand demonstrate that the balance and selectivity between its substrates can dictate the pace of disease.