PTEN Loss Enhances Error-Prone DSB Processing and Tumor Cell Radiosensitivity by Suppressing RAD51 Expression and Homologous Recombination.
PTEN Loss Enhances Error-Prone DSB Processing and Tumor Cell Radiosensitivity by Suppressing RAD51 Expression and Homologous Recombination.
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DOI：
10.3390/ijms232112876
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发表时间：
2022-10-25
影响因子：
5.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
PTEN参与DNA双链断裂（DSB）的修复，特别是通过同源重组（HR）。然而，其他数据未能证明PTEN在DSB修复中的直接作用。因此，在这里，我们报告的实验设计，以进一步调查的作用，PTEN在DSB修复。我们强调的后果，PTEN损失的参与的四个DSB修复途径-经典的非同源末端连接（c-NHEJ），HR，替代末端连接（alt-EJ）和单链退火（SSA）-和分析所产生的动态变化，在他们的利用。我们定量了PTEN敲低对细胞杀伤的放射敏感性的影响，以及正常和肿瘤细胞系中的检查点反应。我们发现PTEN的破坏使细胞对电离辐射（IR）敏感。这种放射增敏作用与RAD 51表达的减少有关，RAD 51表达降低会损害HR并导致SSA参与（一种易错DSB修复途径）显著增加，而alt-EJ和c-NHEJ在PTEN敲低后保持不变。G2-检查点在PTEN敲低后被部分抑制，证实了相关的HR抑制。值得注意的是，PTEN缺陷使细胞对PARP抑制剂奥拉帕尼和BMN 673放射敏感。结果显示了PTEN在DSB修复中的关键作用，并显示了PTEN和HR之间通过调节RAD 51表达的分子联系。奥拉帕尼或BMN 673与IR联合治疗的预期益处表明，在IR与PARP抑制剂联合的临床治疗方案中，PTEN状态也可用于患者分层。
PTEN has been implicated in the repair of DNA double-strand breaks (DSBs), particularly through homologous recombination (HR). However, other data fail to demonstrate a direct role of PTEN in DSB repair. Therefore, here, we report experiments designed to further investigate the role of PTEN in DSB repair. We emphasize the consequences of PTEN loss in the engagement of the four DSB repair pathways—classical non-homologous end-joining (c-NHEJ), HR, alternative end-joining (alt-EJ) and single strand annealing (SSA)—and analyze the resulting dynamic changes in their utilization. We quantitate the effect of PTEN knockdown on cell radiosensitivity to killing, as well as checkpoint responses in normal and tumor cell lines. We find that disruption of PTEN sensitizes cells to ionizing radiation (IR). This radiosensitization is associated with a reduction in RAD51 expression that compromises HR and causes a marked increase in SSA engagement, an error-prone DSB repair pathway, while alt-EJ and c-NHEJ remain unchanged after PTEN knockdown. The G2-checkpoint is partially suppressed after PTEN knockdown, corroborating the associated HR suppression. Notably, PTEN deficiency radiosensitizes cells to PARP inhibitors, Olaparib and BMN673. The results show the crucial role of PTEN in DSB repair and show a molecular link between PTEN and HR through the regulation of RAD51 expression. The expected benefit from combination treatment with Olaparib or BMN673 and IR shows that PTEN status may also be useful for patient stratification in clinical treatment protocols combining IR with PARP inhibitors.
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