Therapeutic window for cyclooxygenase-2 related anti-inflammatory therapy after status epilepticus.
Therapeutic window for cyclooxygenase-2 related anti-inflammatory therapy after status epilepticus.
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DOI：
10.1016/j.nbd.2014.12.032
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发表时间：
2015-04
影响因子：
6.1
通讯作者：
Dingledine, Raymond
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiang, Jianxiong;Yang, Myung-Soon;Quan, Yi;Gueorguieva, Paoula;Ganesh, Thota;Dingledine, Raymond
关键词：
作为环氧合酶 2 (COX-2) 的重要炎症效应子，前列腺素 E2 (PGE2) 在许多慢性中枢神经系统 (CNS) 疾病（包括癫痫发作和癫痫）中介导脑部炎症和损伤，主要通过其受体亚型 EP2 介导。然而，EP2 受体激活也可能在兴奋性毒性和缺血模型中具有神经保护作用。这些看似不一致的观察结果暴露了大脑中免疫和炎症信号传导的微妙性，因此抑制神经炎症的治疗窗口可能会因损伤类型和目标分子而异。在这里，我们确定了 EP2 拮抗剂的治疗窗口，以降低小鼠癫痫持续状态 (SE) 后的延迟死亡率和功能发病率。重要的是，治疗必须相对于 SE 发作延迟才能有效，这一发现可以通过 SE 后 COX-2 诱导的时间过程和复合药代动力学来解释。 SE 后海马中大量炎症介质上调，其中 COX-2 和 IL-1β 暂时领先于其他许多炎症介质。因此，EP2拮抗代表了一种新的抗炎策略，可以通过严格调节的治疗窗来治疗SE。
As a prominent inflammatory effector of cyclooxygenase-2 (COX-2), prostaglandin E2 (PGE2) mediates brain inflammation and injury in many chronic central nervous system (CNS) conditions including seizures and epilepsy, largely through its receptor subtype EP2. However, EP2 receptor activation might also be neuroprotective in models of excitotoxicity and ischemia. These seemingly incongruent observations expose the delicacy of immune and inflammatory signaling in the brain, thus the therapeutic window for quelling neuroinflammation might vary with injury type and target molecule. Here, we identify a therapeutic window for EP2 antagonism to reduce delayed mortality and functional morbidity after status epilepticus (SE) in mice. Importantly, treatment must be delayed relative to SE onset to be effective, a finding that could be explained by the time-course of COX-2 induction after SE and compound pharmacokinetics. A large number of inflammatory mediators were upregulated in hippocampus after SE with COX-2 and IL-1β temporally leading many others. Thus, EP2 antagonism represents a novel anti-inflammatory strategy to treat SE with a tightly-regulated therapeutic window.
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影响因子：
5.3
作者：
Borges, K;Gearing, M;Dingledine, R
通讯作者：
Dingledine, R
DOI：
10.1073/pnas.89.16.7384
发表时间：
1992-08-15
影响因子：
11.1
作者：
HLA, T;NEILSON, K
通讯作者：
NEILSON, K
影响因子：
6.1
作者：
Jung, Keun-Hwa;Chu, Kon;Roh, Jae-Kyu
通讯作者：
Roh, Jae-Kyu
影响因子：
5.3
作者：
Avignone, Elena;Ulmann, Lauriane;Audinat, Etienne
通讯作者：
Audinat, Etienne
影响因子：
15.9
作者：
Johansson, Jenny U.;Woodling, Nathaniel S.;Andreasson, Katrin I.
通讯作者：
Andreasson, Katrin I.