EGF-reduced Wnt5a transcription induces epithelial-mesenchymal transition via Arf6-ERK signaling in gastric cancer cells.
EGF-reduced Wnt5a transcription induces epithelial-mesenchymal transition via Arf6-ERK signaling in gastric cancer cells.
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EGF 减少的 Wnt5a 转录通过 Arf6-ERK 信号在胃癌细胞中诱导上皮间质转化
DOI：
10.18632/oncotarget.3133
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发表时间：
2015-03-30
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Gu L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang Y;Du J;Zheng J;Liu J;Xu R;Shen T;Zhu Y;Chang J;Wang H;Zhang Z;Meng F;Wang Y;Chen Y;Xu Y;Gu L
Wnt5a 是一种激活非经典 Wnt 信号通路的配体，通常与癌细胞转移中的上皮间质转化 (EMT) 相关。在这里，我们发现 EGF 下调 Wnt5a mRNA 和蛋白对于 EGF 诱导胃癌 SGC-7901 细胞的 EMT 是必要的。为了进一步探讨其机制，我们研究了 EGF 信号传导对 Wnt5a 表达的影响。 EGF 增加 Arf6 和 ERK 活性，而阻断 Arf6 激活会抑制 ERK 活性，上调 Wnt5a 表达并抑制 EGF 响应的 EMT。我们还证明 EGF 通过将 ERK 直接招募到 Wnt5a 启动子来灭活 Wnt5a 转录。另一方面，抑制 ERK 磷酸化会导致 ERK 从细胞质到细胞核的运动减少，从而挽救 Wnt5a mRNA 和蛋白表达，并有利于 SGC-7901 细胞的上皮表型。此外，我们注意到激酶死亡的核定位 ERK 对 Wnt5a 转录具有抑制作用。对胃癌标本的分析揭示了 P-ERK 和 Wnt5a 蛋白水平之间的负相关性以及 Wnt5a 表达与更好预后之间的关联。这些发现表明Wnt5a是EMT的潜在抑制剂，并确定了一种新的Arf6/ERK信号通路，用于胃癌细胞转录水平上EGF调节的Wnt5a表达。
Wnt5a, a ligand for activating the non-canonical Wnt signaling pathway, is commonly associated with Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in cancer cell metastasis. Here, we show that downregulation of Wnt5a mRNA and protein by EGF is necessary for EGF-induced EMT in gastric cancer SGC-7901 cells. To further explore the mechanisms, we investigated the effect of EGF signaling on Wnt5a expression. EGF increased Arf6 and ERK activity, while blockade of Arf6 activation repressed ERK activity, up-regulated Wnt5a expression and repressed EMT in response to EGF. We also demonstrate that EGF inactivated Wnt5a transcription by direct recruitment of ERK to the Wnt5a promoter. On the other hand, inhibition of ERK phosphorylation resulted in decreased movement of ERK from the cytoplasm to the nucleus, following rescued Wnt5a mRNA and protein expression and favored an epithelial phenotype of SGC-7901 cells. In addition, we notice that kinase-dead, nuclear-localised ERK has inhibitory effect on Wnt5a transcription. Analysis of gastric cancer specimens revealed an inverse correlation between P-ERK and Wnt5a protein levels and an association between Wnt5a expression and better prognosis. These findings indicate that Wnt5a is a potential suppressor of EMT and identify a novel Arf6/ERK signaling pathway for EGF-regulated Wnt5a expression at transcriptional level of gastric cancer cells.
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DOI：
10.1073/pnas.0806465105
发表时间：
2008-09-09
影响因子：
11.1
作者：
Lawrence, Michael C.;McGlynn, Kathleen;Cobb, Melanie H.
通讯作者：
Cobb, Melanie H.
影响因子：
4.1
作者：
HER, JH;LAKHANI, S;WEBER, MJ
通讯作者：
WEBER, MJ
影响因子：
4.1
作者：
Kurayoshi, Manabu;Yamamoto, Hideki;Kikuchi, Akira
通讯作者：
Kikuchi, Akira
影响因子：
4.8
作者：
Danielson, KG;Pillarisetti, J;Iozzo, RV
通讯作者：
Iozzo, RV
影响因子：
14.9
作者：
Leandersson K;Riesbeck K;Andersson T
通讯作者：
Andersson T