Phosphorylated SIRT1 associates with replication origins to prevent excess replication initiation and preserve genomic stability.
Phosphorylated SIRT1 associates with replication origins to prevent excess replication initiation and preserve genomic stability.
复制标题
磷酸化的SIRT1与复制起源相关，以防止复制过多并保留基因组稳定性。
DOI：
10.1093/nar/gkx468
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发表时间：
2017-07-27
影响因子：
14.9
通讯作者：
Aladjem MI
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Utani K;Fu H;Jang SM;Marks AB;Smith OK;Zhang Y;Redon CE;Shimizu N;Aladjem MI
染色质结构影响DNA复制模式，但特定染色质修饰剂在调节复制过程中的作用尚不清楚。我们报告说，人SIRT 1去乙酰化酶对Threatenin 530（T530-pSIRT 1）的磷酸化调节DNA合成。T530-pSIRT 1与复制起点相关，并抑制来自一组“休眠”的潜在复制起点的复制，这些复制起点仅在细胞受到复制应激时启动复制。尽管活性和休眠起源都结合T530-pSIRT 1，但活性起源与休眠起源的区别在于它们与开放染色质标记（赖氨酸4上甲基化的组蛋白H3）的独特关联。SIRT 1磷酸化也促进复制叉延伸。SIRT 1 T530磷酸化对于防止复制应激时的DNA断裂是必不可少的，并且携带不能被磷酸化的SIRT 1的细胞表现出染色体外元件的高流行率，这是干扰复制的标志。这些观察结果表明，SIRT 1磷酸化调节复制起始事件的分布，以确保基因组的稳定性。
Chromatin structure affects DNA replication patterns, but the role of specific chromatin modifiers in regulating the replication process is yet unclear. We report that phosphorylation of the human SIRT1 deacetylase on Threonine 530 (T530-pSIRT1) modulates DNA synthesis. T530-pSIRT1 associates with replication origins and inhibits replication from a group of ‘dormant’ potential replication origins, which initiate replication only when cells are subject to replication stress. Although both active and dormant origins bind T530-pSIRT1, active origins are distinguished from dormant origins by their unique association with an open chromatin mark, histone H3 methylated on lysine 4. SIRT1 phosphorylation also facilitates replication fork elongation. SIRT1 T530 phosphorylation is essential to prevent DNA breakage upon replication stress and cells harboring SIRT1 that cannot be phosphorylated exhibit a high prevalence of extrachromosomal elements, hallmarks of perturbed replication. These observations suggest that SIRT1 phosphorylation modulates the distribution of replication initiation events to insure genomic stability.
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