Microglia induce motor neuron death via the classical NF-κB pathway in amyotrophic lateral sclerosis.
Microglia induce motor neuron death via the classical NF-κB pathway in amyotrophic lateral sclerosis.
复制标题
DOI：
10.1016/j.neuron.2014.01.013
复制
发表时间：
2014-03-05
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Kaspar BK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Frakes AE;Ferraiuolo L;Haidet-Phillips AM;Schmelzer L;Braun L;Miranda CJ;Ladner KJ;Bevan AK;Foust KD;Godbout JP;Popovich PG;Guttridge DC;Kaspar BK
神经炎症是肌萎缩侧索硬化症（ALS）最显著的标志之一。核因子-κ B（NF-κB）是炎症的主要调节因子，在ALS患者和SOD 1-G93 A小鼠的脊髓中上调。在这项研究中，我们发现选择性抑制ALS星形胶质细胞中的NF-κB不足以挽救运动神经元（MN）的死亡。然而，小胶质细胞中NF-κB活性的定位和随后NF-κB信号的缺失在体外将MN从小胶质细胞介导的死亡中拯救出来，并通过损害促炎性小胶质细胞活化来延长ALS小鼠的存活。相反，在体外和体内，野生型小胶质细胞中NF-κB的组成性激活选择性诱导胶质细胞增生和MN死亡。总之，这些数据提供了一种小胶质细胞诱导ALS中MN死亡的机制，并提出了一种新的治疗靶点，可以调节该靶点以减缓ALS和可能的其他神经退行性疾病的进展，其中小胶质细胞活化起作用。
Neuroinflammation is one of the most striking hallmarks of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Nuclear Factor-kappa B (NF-κB), a master regulator of inflammation, is upregulated in spinal cords of ALS patients and SOD1-G93A mice. In this study, we show that selective NF-κB inhibition in ALS astrocytes is not sufficient to rescue motor neuron (MN) death. However, the localization of NF-κB activity and subsequent deletion of NF-κB signaling in microglia rescued MNs from microglial-mediated death in vitro and extended survival in ALS mice by impairing pro-inflammatory microglial activation. Conversely, constitutive activation of NF-κB selectively in wild-type microglia induced gliosis and MN death in vitro and in vivo. Taken together, these data provide a mechanism by which microglia induce MN death in ALS, and suggest a novel therapeutic target that can be modulated to slow the progression of ALS and possibly other neurodegenerative diseases by which microglial activation plays a role.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1093/brain/awr074
发表时间：
2011-05
期刊：
Brain : a journal of neurology
影响因子：
--
作者：
Beers DR;Henkel JS;Zhao W;Wang J;Huang A;Wen S;Liao B;Appel SH
通讯作者：
Appel SH
影响因子：
9.9
作者：
Alexianu, ME;Kozovska, M;Appel, SH
通讯作者：
Appel, SH
影响因子：
12.4
作者：
Foust, Kevin D.;Salazar, Desiree L.;Kaspar, Brian K.
通讯作者：
Kaspar, Brian K.
DOI：
10.1523/jneurosci.3257-09.2009
发表时间：
2009-10-28
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Kigerl KA;Gensel JC;Ankeny DP;Alexander JK;Donnelly DJ;Popovich PG
通讯作者：
Popovich PG
影响因子：
56.9
作者：
Beattie, EC;Stellwagen, D;Malenka, RC
通讯作者：
Malenka, RC