53BP1-RIF1-shieldin counteracts DSB resection through CST- and Polα-dependent fill-in.
53BP1-RIF1-shieldin counteracts DSB resection through CST- and Polα-dependent fill-in.
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DOI：
10.1038/s41586-018-0324-7
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发表时间：
2018-08
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
de Lange T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mirman Z;Lottersberger F;Takai H;Kibe T;Gong Y;Takai K;Bianchi A;Zimmermann M;Durocher D;de Lange T
双链断裂（DSB）的切除决定了同源定向修复（HDR）和经典的非同源末端连接（c-NHEJ）之间的选择，前者需要3′突出端，后者可以连接未切除的末端。BRCA 1突变癌症显示出最小的DSB切除，使它们缺乏HDR并且对PARP 1抑制剂（PARPi）敏感。当BRCA 1缺失时，DSB切除被认为是由53 BP 1，Rif 1和Rev 7/Shld 1/Shld 2/Shld 3（Shieldin）复合物阻止的，这些因子的缺失降低了PARPi的敏感性。在这里，我们解决的机制，53 BP 1/Rif 1/Shieldin调节重组3′突出端的产生。我们报道CST（Ctc 1，Stn 1，Ten 1）是一种RPA样复合物，作为聚合酶α/引发酶辅助因子发挥作用，是53 BP 1通路的下游效应子。CST与Shieldin相互作用，并以53 BP 1和Shieldin依赖的方式与Polα定位于DNA损伤位点。与53 BP 1/Rif 1/Shieldin的缺失一样，CST缺失导致切除增加。此外，在BRCA 1缺陷细胞中，CST阻断Rad 51负载并促进PARPi功效。最后，Polα抑制减少了PARPi在BRCA 1缺陷细胞中的作用。这些数据表明，CST/Polα介导的填充有助于通过53 BP 1、Rif 1和Shieldin控制DSB修复。
Resection of double-strand breaks (DSBs) dictates the choice between Homology-Directed Repair (HDR), which requires a 3′ overhang, and classical Non-Homologous End Joining (c-NHEJ), which can join unresected ends. BRCA1 mutant cancers show minimal DSB resection, rendering them HDR deficient and sensitive to PARP1 inhibitors (PARPi). When BRCA1 is absent, DSB resection is thought to be prevented by 53BP1, Rif1, and the Rev7/Shld1/Shld2/Shld3 (Shieldin) complex and loss of these factors diminishes PARPi sensitivity. Here we address the mechanism by which 53BP1/Rif1/Shieldin regulate the generation of recombinogenic 3′ overhangs. We report that CST (Ctc1, Stn1, Ten1), an RPA-like complex that functions as a Polymeraseα/primase accessory factor is a downstream effector in the 53BP1 pathway. CST interacts with Shieldin and localizes with Polα to sites of DNA damage in a 53BP1- and Shieldin-dependent manner. Like loss of 53BP1/Rif1/Shieldin, CST depletion leads to increased resection. Furthermore, in BRCA1-deficient cells, CST blocks Rad51 loading and promotes PARPi efficacy. Finally, Polα inhibition diminishes the effect of PARPi in BRCA1-deficient cells. These data suggest that CST/Polα-mediated fill-in contributes to the control of DSB repair by 53BP1, Rif1, and Shieldin.
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DOI：
10.1038/nrm.2016.43
发表时间：
2016-06
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
Lazzerini-Denchi E;Sfeir A
通讯作者：
Sfeir A
影响因子：
64.5
作者：
Takai, Hiroyuki;Wang, Richard C.;de lange, Titia
通讯作者：
de lange, Titia
影响因子：
5.3
作者：
Mirzoeva, OK;Petrini, JHJ
通讯作者：
Petrini, JHJ
DOI：
10.1073/pnas.1222617110
发表时间：
2013-02-05
影响因子：
11.1
作者：
Lottersberger, Francisca;Bothmer, Anne;de Lange, Titia
通讯作者：
de Lange, Titia
DOI：
10.1126/science.1218498
发表时间：
2012-05-04
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Sfeir A;de Lange T
通讯作者：
de Lange T