Both Met(109) and Met(112) are utilized for Cu(II) coordination by the amyloidogenic fragment of the human prion protein at physiological pH.
Both Met(109) and Met(112) are utilized for Cu(II) coordination by the amyloidogenic fragment of the human prion protein at physiological pH.
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Met(109) 和 Met(112) 均在生理 pH 值下被人朊病毒蛋白的淀粉样蛋白片段用于 Cu(II) 配位。
DOI：
10.1016/j.jinorgbio.2008.07.016
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发表时间：
2008
影响因子：
3.9
通讯作者：
Lentz,Stefanie
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shearer,Jason;Soh,Pamela;Lentz,Stefanie
Prion蛋白是一种普遍存在的神经细胞膜蛋白。Pron蛋白的错误折叠与传染性海绵状脑病(Prion疾病)有关。已有研究表明，在生理条件下，人PrP能够与至少5个CuII离子结合；在61-91残基之间的8个重复结构域中可以发现4个铜结合部位，而在91-126个PrP残基之间的非结构“淀粉样蛋白”结构域中可以发现另一个铜结合部位。在此，我们扩展了先前的研究[J.Sheeller，P.Soh，Inorg。化学。46(2007)710-719]其中，我们证明了PrP(91-126)中生理上相关的高亲和力CuII配位位点位于残基106和114之间。结果表明，CuII是一个正方形平面(N/O)3S配位环境，具有一个咪唑配体(H(111))和一个甲硫醚配体(M(109)或M(112))。该研究没有确定甲硫醚配体的身份。在本研究中，我们结合电子结构计算，利用光学、X射线吸收、EPR和荧光光谱对含有106-114残基的PrP片段(PrP(106-114))中的CuII配位环境进行了详细的研究。通过使用PrP(10 6-114)具有系统的Met→Ile“突变”的衍生物，我们证明PrP(10 6-114)中的CuII配位环境实际上是两个主要物种的混合物：一个CuII(N/O)3S中心，M(10 9)硫醚配位到CuII，另一个CuII(N/O)3S中心，M(112)硫醚配位到CuII。此外，从PrP(106-114)的一级序列中删除一个或多个Met残基都会使多肽的CuII亲和力降低2-7倍，并使得到的CuII金属多肽氧化还原失活。对这些发现的生物学意义进行了讨论。
The prion protein is a ubiquitous neuronal membrane protein. Misfolding of the prion protein has been implicated in transmissible spongiform encephalopathies (prion diseases). It has been demonstrated that the human prion protein (PrP) is capable of coordinating at least five CuIIions under physiological conditions; four copper binding sites can be found in the octarepeat domain between residues 61 and 91, while another copper binding site can be found in the unstructured “amyloidogenic” domain between residues 91 and 126 PrP(91–126). Herein we expand upon a previous study [J. Shearer, P. Soh, Inorg. Chem. 46 (2007) 710–719] where we demonstrated that the physiologically relevant high affinity CuIIcoordination site within PrP(91–126) is found between residues 106 and 114. It was shown that CuIIis contained within a square planar (N/O)3S coordination environment with one His imidazole ligand (H(111)) and one Met thioether ligand (either M(109) or M(112)). The identity of the Met thioether ligand was not identified in that study. In this study we perform a detailed investigation of the CuIIcoordination environment within the PrP fragment containing residues 106–114 (PrP(106–114)) involving optical, X-ray absorption, EPR, and fluorescence spectroscopies in conjunction with electronic structure calculations. By using derivatives of PrP(106–114) with systematic Met→Ile “mutations” we show that the CuIIcoordination environment within PrP(106–114) is actually comprised of a mixture of two major species; one CuII(N/O)3S center with the M(109) thioether coordinated to CuIIand another CuII(N/O)3S center with the M(112) thioether coordinated to CuII. Furthermore, deletion of one or more Met residues from the primary sequence of PrP(106–114) both reduces the CuIIaffinity of the peptide by two to seven fold, and renders the resulting CuIImetallopeptides redox inactive. The biological implications of these findings are discussed.
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