Hsp90 inhibitors suppress P53 phosphorylation in LPS - induced endothelial inflammation.
Hsp90 inhibitors suppress P53 phosphorylation in LPS - induced endothelial inflammation.
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DOI：
10.1016/j.cyto.2018.10.020
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发表时间：
2019-01
期刊：
影响因子：
3.8
通讯作者：
Catravas JD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Barabutis N;Uddin MA;Catravas JD
P53 最近参与了炎症防御。 “基因组的守护者”似乎通过调节协调血管屏障功能的关键途径来协调细胞针对细菌毒素的反应。事实上，越来越多的证据表明，这种肿瘤抑制因子参与调节 Hsp90 抑制对发炎内皮的有益作用。有趣的是，这些化合物增加了细胞内生态位中 P53 的丰度，而 LPS 则大大减少了它。目前的研究重点是 LPS 和 Hsp90 抑制 P53 磷酸化的结果，因为这种修饰会对 P53 稳定性产生负面影响。在LPS诱导牛肺动脉内皮细胞血管渗漏的“体外”模型中，LPS诱导四个不同残基（即Ser.）中的P53磷酸化。 6，系列。 15，系列。 33 和系列。 392. 此外，LPS 触发肌球蛋白轻链 2 的激活，通过细胞收缩和细胞间间隙形成产生内皮屏障功能障碍。事实上，暴露于毒素的小鼠的支气管肺泡灌洗液中促炎细胞因子 IL-2 和 IL-10 的水平升高。与此形成鲜明对比的是，HSP90 抑制剂 17-DMAG 在体内和体外都抵消了 LPS 诱导的作用。具体来说，这种 hsp90 抑制剂降低了磷酸化 P53 水平，并减少了牛内皮细胞中肌球蛋白轻链 2 的激活（磷酸化）。此外，17 - DMAG 抑制小鼠肺部炎症，这反映在 IL-2 和 IL-10 BALF 水平降低上。总之，目前的结果支持了之前关于 P53 对抗炎症的保护作用的观察结果，并阐明了控制血管屏障功能的机制。
P53 has been recently involved in the defense against inflammation. The “guardian of the genome” appears to orchestrate cellular responses against bacterial toxins, by regulating crucial pathways that orchestrate the vascular barrier functions. Indeed, an emerging body of evidence suggests that this tumor suppressor is involved in the mediation of the beneficial effects of Hsp90 inhibition in the inflamed endothelium. Interestingly, those compounds augment the abundance of P53 in the intracellular niche, while LPS dramatically reduces it. The current study focuses on the outcome of LPS and Hsp90 inhibition on P53 phosphorylation, since this modification negatively affects P53 stability. In an in “vitro” model of LPS – induced vascular leak in bovine pulmonary arterial endothelial cells, LPS induced P53 phosphorylation in four distinct residues, namely Ser. 6, Ser. 15, Ser. 33 and Ser. 392. Furthermore, LPS triggered the activation of the myosin light chain 2, which produces endothelial barrier dysfunction by cellular retraction and intercellular gap formation. Indeed, mice exposed to the toxin demonstrated elevated levels of the pro - inflammatory cytokines IL- 2 and IL-10 in the bronchoalveolar lavage fluid. In bold contrast, the HSP90 inhibitor 17-DMAG, counteracted the LPS - induced effects both in vivo and in vitro. Specifically, this hsp90 inhibitor reduced phosphorylated P53 levels and lessened the activation of myosin light chain 2 (phosphorylation) in the bovine endothelium. Moreover, 17 - DMAG suppressed inflammation in mouse lungs, as reflected in reduced IL-2 and IL-10 BALF levels. In summary, the present results support previous observations on the protective role of P53 against inflammation and clarify mechanisms that govern vascular barrier function.
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影响因子：
3.8
作者：
Andaluz-Ojeda, David;Bobillo, Felipe;Bermejo-Martin, Jesus F.
通讯作者：
Bermejo-Martin, Jesus F.
DOI：
10.1152/ajplung.00334.2014
发表时间：
2015-04-15
影响因子：
4.9
作者：
Barabutis, Nektarios;Dimitropoulou, Christiana;Catravas, John D.
通讯作者：
Catravas, John D.
DOI：
10.1164/rccm.200702-291oc
发表时间：
2007-10-01
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24.7
作者：
Chatterjee, Anuran;Dimitropoulou, Christiana;Catravas, John D.
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作者：
Sakaguchi, K;Sakamoto, H;Xie, D
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Xie, D
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作者：
Thompson, T;Tovar, C;Vassilev, LT
通讯作者：
Vassilev, LT