Ikaros Regulates microRNA Networks in Acute Lymphoblastic Leukemia.
Ikaros Regulates microRNA Networks in Acute Lymphoblastic Leukemia.
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DOI：
10.3390/epigenomes6040037
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发表时间：
2022-10-19
期刊：
影响因子：
2.5
通讯作者：
Frietze, Seth
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kogut, Sophie;Paculova, Hana;Rodriguez, Princess;Boyd, Joseph;Richman, Alyssa;Palaria, Amrita;Schjerven, Hilde;Frietze, Seth
造血转录因子伊卡洛斯（IKZF1）调节正常B细胞发育，并在前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B - ALL）中作为肿瘤抑制因子发挥作用。微小RNA（miRNAs）是一类小的调节性RNA，它们通过转录后基因调控在包括癌症细胞生长在内的细胞内过程中发挥关键作用。然而，伊卡洛斯在发育中的B细胞内对miRNA表达的调节作用尚不清楚。在本研究中，我们利用人IKZF1突变的费城染色体阳性（Ph⁺）B - ALL细胞系检测了受伊卡洛斯调节的miRNA靶点。野生型伊卡洛斯（Ik1异构体）的诱导表达导致B - ALL生长停滞并退出细胞周期。对miRNA全局表达分析显示，共有31种miRNAs受Ik1调节，染色质免疫沉淀测序（ChIP - seq）分析表明伊卡洛斯与几个对Ik1有反应的miRNA基因结合。对B - ALL中miRNA表达的预后意义的检测表明，受IK1调节的miRNAs hsa - miR - 26b、hsa - miR - 130b和hsa - miR - 4649与B - ALL的预后显著相关。我们的研究结果在肿瘤抑制因子伊卡洛斯和IKZF1突变的B - ALL中的致癌miRNA网络之间建立了一种潜在的调节回路。这些结果表明伊卡洛斯调节一部分miRNAs的表达，其中一些可能促进B - ALL的生长。
The hematopoietic transcription factor Ikaros (IKZF1) regulates normal B cell development and functions as a tumor suppressor in precursor B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). MicroRNAs (miRNAs) are small regulatory RNAs that through post-transcriptional gene regulation play critical roles in intracellular processes including cell growth in cancer. However, the role of Ikaros in the regulation of miRNA expression in developing B cells is unknown. In this study, we examined the Ikaros-regulated miRNA targets using human IKZF1-mutated Ph+ B-ALL cell lines. Inducible expression of wild-type Ikaros (the Ik1 isoform) caused B-ALL growth arrest and exit from the cell cycle. Global miRNA expression analysis revealed a total of 31 miRNAs regulated by IK1, and ChIP-seq analysis showed that Ikaros bound to several Ik1-responsive miRNA genes. Examination of the prognostic significance of miRNA expression in B-ALL indicate that the IK1-regulated miRNAs hsa-miR-26b, hsa-miR-130b and hsa-miR-4649 are significantly associated with outcome in B-ALL. Our findings establish a potential regulatory circuit between the tumor-suppressor Ikaros and the oncogenic miRNA networks in IKZF1-mutated B-ALL. These results indicate that Ikaros regulates the expression of a subset of miRNAs, of which several may contribute to B-ALL growth.
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