Coordination between aminoacylation and editing to protect against proteotoxicity.
Coordination between aminoacylation and editing to protect against proteotoxicity.
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DOI：
10.1093/nar/gkad778
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发表时间：
2023-10-27
影响因子：
14.9
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
氨酰-tRNA合成酶（aaRS）是将氨基酸连接到tRNA的必需酶，并且通常需要编辑以确保准确的蛋白质合成。aaRS的隐性突变导致人类各种神经系统疾病，但其潜在机制仍知之甚少。致病性阿尔斯突变经常导致蛋白质不稳定和氨酰化缺陷。在这项研究中，我们报告说，合并氨酰化和编辑缺陷导致严重的蛋白质毒性。我们发现酵母苏氨酰-tRNA合成酶（ThrRS）中的ths 1-C268 A突变消除了编辑并导致热敏性。令人惊讶的是，突变体的实验进化导致基因内突变，恢复耐热性，但不编辑。ths 1-C268 A使ThrRS不稳定并降低总体Thr-tRNAThr合成，而进化菌株中的抑制突变改善了氨酰化。我们进一步表明，ThrRS氨酰化或编辑的缺陷不足以引起热敏性，并且ths 1-C268 A损害核糖体相关的质量控制。我们的研究结果表明，氨酰化缺陷易使细胞蛋白毒性应激。
Aminoacyl-tRNA synthetases (aaRSs) are essential enzymes that ligate amino acids to tRNAs, and often require editing to ensure accurate protein synthesis. Recessive mutations in aaRSs cause various neurological disorders in humans, yet the underlying mechanism remains poorly understood. Pathogenic aaRS mutations frequently cause protein destabilization and aminoacylation deficiency. In this study, we report that combined aminoacylation and editing defects cause severe proteotoxicity. We show that the ths1-C268A mutation in yeast threonyl-tRNA synthetase (ThrRS) abolishes editing and causes heat sensitivity. Surprisingly, experimental evolution of the mutant results in intragenic mutations that restore heat resistance but not editing. ths1-C268A destabilizes ThrRS and decreases overall Thr-tRNAThr synthesis, while the suppressor mutations in the evolved strains improve aminoacylation. We further show that deficiency in either ThrRS aminoacylation or editing is insufficient to cause heat sensitivity, and that ths1-C268A impairs ribosome-associated quality control. Our results suggest that aminoacylation deficiency predisposes cells to proteotoxic stress.
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影响因子：
64.8
作者：
He W;Bai G;Zhou H;Wei N;White NM;Lauer J;Liu H;Shi Y;Dumitru CD;Lettieri K;Shubayev V;Jordanova A;Guergueltcheva V;Griffin PR;Burgess RW;Pfaff SL;Yang XL
通讯作者：
Yang XL
影响因子：
11.4
作者：
Beebe, K;de Pouplana, LR;Schimmel, P
通讯作者：
Schimmel, P
影响因子：
6.4
作者：
Kelly, Paul;Backes, Nicholas;Ibba, Michael
通讯作者：
Ibba, Michael
DOI：
10.1016/bs.enz.2020.06.009
发表时间：
2020-01-01
期刊：
BIOLOGY OF AMINOACYL-TRNA SYNTHETASES
影响因子：
--
作者：
Jiang, Lei;Jones, Julia;Yang, Xiang-Lei
通讯作者：
Yang, Xiang-Lei
DOI：
10.1073/pnas.1420196111
发表时间：
2014-12-09
影响因子：
11.1
作者：
Liu, Ye;Satz, Jakob S.;Ackerman, Susan L.
通讯作者：
Ackerman, Susan L.