Genetic pathway to recurrent chromosome translocations in murine lymphoma involves V(D)J recombinase.
Genetic pathway to recurrent chromosome translocations in murine lymphoma involves V(D)J recombinase.
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小鼠淋巴瘤中复发性染色体易位的遗传途径涉及 V(D)J 重组酶。
DOI：
10.1172/jci6658
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发表时间：
1999
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
D. Willerford
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
G. Vanasse;J. Halbrook;S. Thomas;Abigail Burgess;M. Hoekstra;C. Disteche;D. Willerford
涉及抗原受体基因座的染色体易位是人类非霍奇金淋巴瘤的遗传标志。最常见的是，这些易位导致免疫球蛋白重链 (IgH) 位点与几种细胞原癌基因之一并置，从而导致癌基因表达失调。 V(D)J 重组酶介导抗原受体基因的生理重排，可能在某些淋巴瘤易位中发挥机制作用，尽管证据是间接的。在患有严重联合免疫缺陷 (SCID) 和 p53 缺失突变的小鼠中观察到 B 系淋巴瘤的高发病率。我们发现这些肿瘤是前 B 细胞发育阶段的特征，并且它们含有涉及 12 号和 15 号染色体的反复易位。荧光原位杂交 (FISH) 显示 IgH 序列保留在衍生的 12 号染色体上，这意味着断点涉及 IgH 基因座。 SCID p53(-/-) 小鼠中的 Pro-B 细胞淋巴瘤被 Rag-2-null 突变抑制，这表明 V(D)J 重组期间产生的 DNA 断裂是致癌转化所必需的，并表明在 pro-B 细胞中尝试 IgH 重排期间出现 t(12;15)。这些研究表明，抗原受体多样化固有的致癌潜力是通过 V(D)J 重组过程中产生的 DNA 末端的有效重新连接以及对 DNA 损伤的完整细胞反应在体内控制的。
Chromosome translocations involving antigen receptor loci are a genetic hallmark of non-Hodgkin's lymphomas in humans. Most commonly, these translocations result in juxtaposition of the immunoglobulin heavy-chain (IgH) locus with one of several cellular proto-oncogenes, leading to deregulated oncogene expression. The V(D)J recombinase, which mediates physiologic rearrangements of antigen receptor genes, may play a mechanistic role in some lymphoma translocations, although evidence is indirect. A high incidence of B-lineage lymphomas has been observed in mice with severe combined immunodeficiency (SCID) and p53-null mutations. We show that these tumors are characteristic of the pro-B-cell stage of development and that they harbor recurrent translocations involving chromosomes 12 and 15. Fluorescence in situ hybridization (FISH) shows retention of IgH sequences on the derivative chromosome 12, implying that breakpoints involve the IgH locus. Pro-B-cell lymphomas were suppressed in SCID p53(-/-) mice by a Rag-2-null mutation, demonstrating that DNA breaks generated during V(D)J recombination are required for oncogenic transformation, and suggesting that t(12;15) arise during attempted IgH rearrangement in pro-B cells. These studies indicate that the oncogenic potential inherent in antigen receptor diversification is controlled in vivo by efficient rejoining of DNA ends generated during V(D)J recombination and an intact cellular response to DNA damage.
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影响因子：
4.4
作者：
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通讯作者：
BALTIMORE, D
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DOI：
--
发表时间：
1997
期刊：
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--
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11.1
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