Arid1b haploinsufficiency disrupts cortical interneuron development and mouse behavior.
Arid1b haploinsufficiency disrupts cortical interneuron development and mouse behavior.
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DOI：
10.1038/s41593-017-0013-0
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发表时间：
2017-12
影响因子：
25
通讯作者：
Kim WY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jung EM;Moffat JJ;Liu J;Dravid SM;Gurumurthy CB;Kim WY
富含 AT 的相互作用域 1B (ARID1B) 基因的单倍体不足会导致自闭症谱系障碍 (ASD) 和智力障碍，但其神经生物学基础尚不清楚。在这里，我们生成了 Arid1b 基因敲除小鼠并检查杂合子来模拟人类患者。 Arid1b 杂合小鼠表现出皮质 GABA 能中间神经元数量减少，神经节隆起的中间神经元祖细胞增殖减少。 Arid1b 单倍体不足还导致大脑皮层兴奋性和抑制性突触之间的不平衡。此外，我们发现 Arid1b 单倍体不足总体上抑制了组蛋白 H3 赖氨酸 9 乙酰化 (H3K9Ac)，特别是减少了 Pvalb 启动子的 H3K9Ac，导致转录减少。 Arid1b 杂合子小鼠表现出异常的认知和社会行为，通过正向变构 GABAA 受体调节剂治疗可以挽救这种行为。我们的结果证明了 Arid1b 基因在中间神经元发育和行为中的关键作用，并为自闭症谱系障碍和智力障碍的发病机制提供了见解。
Haploinsufficiency of the AT-rich interactive domain 1B (ARID1B) gene causes autism spectrum disorder (ASD) and intellectual disability, however, the neurobiological basis for this is unknown. Here, we generated Arid1b knockout mice and examined heterozygotes to model human patients. Arid1b heterozygous mice showed a decreased number of cortical GABAergic interneurons and reduced proliferation of interneuron progenitors in the ganglionic eminence. Arid1b haploinsufficiency also led to an imbalance between excitatory and inhibitory synapses in the cerebral cortex. Furthermore, we found that Arid1b haploinsufficiency suppressed histone H3 lysine 9 acetylation (H3K9Ac) overall, and in particular reduced H3K9Ac of the Pvalb promoter, resulting in decreased transcription. Arid1b heterozygous mice exhibited abnormal cognitive and social behavior, which was rescued by treatment with a positive allosteric GABAA receptor modulator. Our results demonstrate a critical role for the Arid1b gene in interneuron development and behavior, and provide insight into the pathogenesis of ASD and intellectual disability.
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