Pharmacological chaperones stabilize retromer to limit APP processing.
Pharmacological chaperones stabilize retromer to limit APP processing.
复制标题
DOI：
10.1038/nchembio.1508
复制
发表时间：
2014-06
影响因子：
14.8
通讯作者：
Small, Scott A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mecozzi, Vincent J.;Berman, Diego E.;Simoes, Sabrina;Vetanovetz, Chris;Awal, Mehraj R.;Patel, Vivek M.;Schneider, Remy T.;Petsko, Gregory A.;Ringe, Dagmar;Small, Scott A.
逆转子是一种多蛋白复合物，可将货物运输出核内体。神经元逆转录酶将淀粉样前体蛋白（APP）从内体中运输出去，在阿尔茨海默病中，内体是APP被切割成致病片段的部位。在这里，我们确定了药理伴侣是否可以增强逆转录酶的稳定性和功能。首先，我们依赖于retromer蛋白的晶体结构来帮助识别复合物的“薄弱环节”，并完成预测增强retromer稳定性的小分子的计算机筛选。在命中中，体外测定鉴定出一种使逆转录酶稳定以对抗热变性的分子。第二，我们转向培养的海马神经元，表明这种小分子增加了retromer蛋白的水平，APP远离内体的转移，并降低了APP的致病性加工。这些研究结果表明，药理学伴侣可以增强多蛋白复合物的功能，并可能对神经退行性疾病具有潜在的治疗意义。
Retromer is a multiprotein complex that trafficks cargo out of endosomes. The neuronal retromer traffics the amyloid-precursor protein (APP) away from endosomes, a site where APP is cleaved into pathogenic fragments in Alzheimer’s disease. Here we determined whether pharmacological chaperones can enhance retromer stability and function. First, we relied on the crystal structures of retromer proteins to help identify the ‘weak link’ of the complex and to complete an in silico screen of small molecules predicted to enhance retromer stability. Among the hits, an in vitro assay identified one molecule that stabilized retromer against thermal denaturation. Second, we turned to cultured hippocampal neurons, showing that this small molecule increases the levels of retromer proteins, shifts APP away from the endosome, and decreases the pathogenic processing of APP. These findings show that pharmacological chaperones can enhance the function of a multiprotein complex and may have potential therapeutic implications for neurodegenerative diseases.
登录
查看更多内容
影响因子：
4
作者：
Seaman, Matthew N. J.
通讯作者：
Seaman, Matthew N. J.
DOI：
10.1097/01.jnen.0000228205.19915.20
发表时间：
2006-09-01
影响因子：
3.2
作者：
Dodson, Sara E.;Gearing, Marla;Lah, James J.
通讯作者：
Lah, James J.
影响因子：
5.3
作者：
Fjorback, Anja W.;Seaman, Matthew;Andersen, Olav M.
通讯作者：
Andersen, Olav M.
DOI：
10.1073/pnas.0503689102
发表时间：
2005-09-20
影响因子：
11.1
作者：
Andersen, OM;Reiche, J;Willnow, TE
通讯作者：
Willnow, TE
DOI：
10.1073/pnas.0908953107
发表时间：
2010-01-26
影响因子：
11.1
作者：
Jiang, Ying;Mullaney, Kerry A.;Nixon, Ralph A.
通讯作者：
Nixon, Ralph A.