Small-molecule AgrA inhibitors F12 and F19 act as antivirulence agents against Gram-positive pathogens.
Small-molecule AgrA inhibitors F12 and F19 act as antivirulence agents against Gram-positive pathogens.
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DOI：
10.1038/s41598-018-32829-w
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发表时间：
2018-10-01
影响因子：
4.6
通讯作者：
Shoham M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Greenberg M;Kuo D;Jankowsky E;Long L;Hager C;Bandi K;Ma D;Manoharan D;Shoham Y;Harte W;Ghannoum MA;Shoham M
小分子抗毒剂是一种很有前途的抗生素替代品或辅助剂。这些化合物在不杀死病原体的情况下解除病原体的致病毒素，从而减少了产生耐药性的生存压力。本研究表明，小分子抗毒剂F12和F19可阻断葡萄球菌转录因子AgrA与其启动子的结合。因此，毒素表达受到抑制，从而防止宿主细胞受到革兰氏阳性病原体的损伤。对革兰氏阳性病原体的广谱疗效是由于在许多革兰氏阳性细菌中存在AgrA同源物。F12在体外更有效，F19在体内更有效。在小鼠MRSA菌血症/败血症模型中，F19单独治疗导致100%的存活率，而未经治疗的动物死亡率为70%。此外，F19还能增强体内抗生素的药效。值得注意的是，在小鼠MRSA伤口感染模型中，F19与抗生素联合使用可减少细菌负荷。因此，F19可单独使用或与抗生素联合使用，以预防和治疗革兰氏阳性病原体感染。
Small-molecule antivirulence agents represent a promising alternative or adjuvant to antibiotics. These compounds disarm pathogens of disease-causing toxins without killing them, thereby diminishing survival pressure to develop resistance. Here we show that the small-molecule antivirulence agents F12 and F19 block staphylococcal transcription factor AgrA from binding to its promoter. Consequently, toxin expression is inhibited, thus preventing host cell damage by Gram-positive pathogens. Broad spectrum efficacy against Gram-positive pathogens is due to the existence of AgrA homologs in many Gram-positive bacteria. F12 is more efficacious in vitro and F19 works better in vivo. In a murine MRSA bacteremia/sepsis model, F19 treatment alone resulted in 100% survival while untreated animals had 70% mortality. Furthermore, F19 enhances antibiotic efficacy in vivo. Notably, in a murine MRSA wound infection model, combination of F19 with antibiotics resulted in bacterial load reduction. Thus, F19 could be used alone or in combination with antibiotics to prevent and treat infections of Gram-positive pathogens.
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