Rational design of stable lyophilized protein formulations: theory and practice.
Rational design of stable lyophilized protein formulations: theory and practice.
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稳定冻干蛋白制剂的合理设计：理论与实践。
DOI：
10.1007/978-1-4615-0557-0_5
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发表时间：
2002
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Randolph,TheodoreW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Carpenter,JohnF;Chang,BeyongS;Garzon-Rodriguez,William;Randolph,TheodoreW
为了便于制造商制备和成本控制，以及便于最终用户处理，通常优选水性治疗性蛋白质制剂。然而，对于许多蛋白质，不可能开发出足够稳定的水性制剂，特别是考虑到产品开发的时间限制。不可接受的变性和聚集可以容易地由水溶液中的蛋白质对其敏感的许多应力诱导;例如，加热、搅拌、冷冻、pH变化和暴露于界面或变性剂（Arakawa等人，1993; Cleland等人，1993; Brange，2000; Bummer和Koppenol，2000）。此外，即使在化学上极大地有利于蛋白质的天然状态的条件下，在水溶液中储存数月期间也可能出现聚集（例如，Gu等人，1991; Arakawa等人，1993; Chen等人，1994; Chen等人，1994; Chang等人，1996 a）。此外，几种化学降解途径（例如，水解和脱酰胺）是由水介导的。在水性制剂中，这些和其他（例如，氧化）化学降解反应在储存的时间尺度上可能是不可接受的快速（例如，18-24个月）（Manning等，1989; Cleland等人，1993; Goolcharran等人，2000; Bummer和Koppenol，2000）。
For ease of preparation and cost containment by the manufacturer, and ease of handling by the end user, an aqueous therapeutic protein formulation usually is preferred. However, with many proteins it is not possible—especially considering the time constraints for product development—to develop sufficiently stable aqueous formulations. Unacceptable denaturation and aggregation can be induced readily by the numerous stresses to which a protein in aqueous solution is sensitive; e.g., heating, agitation, freezing, pH changes, and exposure to interfaces or dénaturants (Arakawa et al., 1993; Cleland et al., 1993; Brange, 2000; Bummer and Koppenol, 2000). Furthermore, even under conditions that thermodynamically greatly favor the native state of proteins, aggregation can arise during months of storage in aqueous solution (e.g., Gu et al., 1991; Arakawa et al., 1993; Chen et al., 1994; Chen et al., 1994; Chang et al., 1996a). In addition, several chemical degradation pathways (e.g., hydrolysis and deamidation) are mediated by water. In aqueous formulations, the rates of these and other (e.g., oxidation) chemical degradation reactions can be unacceptably rapid on the time scale of storage (e.g., 18–24 months) for pharmaceutical products (Manning et al., 1989; Cleland et al., 1993; Goolcharran et al., 2000; Bummer and Koppenol, 2000).
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