Genetic and chemical activation of TFEB mediates clearance of aggregated α-synuclein.
Genetic and chemical activation of TFEB mediates clearance of aggregated α-synuclein.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0120819
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发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Segatori L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kilpatrick K;Zeng Y;Hancock T;Segatori L
α-突触核蛋白（α-syn）的聚集与包括帕金森病（PD）在内的许多神经退行性疾病的发展有关。α-syn聚集体的形成是由于α-syn错误折叠的异常积累和两个主要的细胞内蛋白质降解系统，即泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径的活性不足或受损。在这项研究中，我们研究了转录因子EB (TFEB)，自噬-溶酶体途径的主要调节因子，在阻止α-syn聚集体在人神经胶质瘤细胞中的积累中的作用。我们发现TFEB过表达通过诱导α-syn的自噬清除来减少聚集的α-syn的积累。此外，我们发现2-羟丙基-β-环糊精对TFEB的药理激活促进了聚集的α-syn的自噬清除。总之，我们的研究结果表明，TFEB调节α-syn的自噬清除，并表明TFEB的药理激活是一种有希望的策略，以增强α-syn聚集体的降解。
Aggregation of α-synuclein (α-syn) is associated with the development of a number of neurodegenerative diseases, including Parkinson’s disease (PD). The formation of α-syn aggregates results from aberrant accumulation of misfolded α-syn and insufficient or impaired activity of the two main intracellular protein degradation systems, namely the ubiquitin-proteasome system and the autophagy-lysosomal pathway. In this study, we investigated the role of transcription factor EB (TFEB), a master regulator of the autophagy-lysosomal pathway, in preventing the accumulation of α-syn aggregates in human neuroglioma cells. We found that TFEB overexpression reduces the accumulation of aggregated α-syn by inducing autophagic clearance of α-syn. Furthermore, we showed that pharmacological activation of TFEB using 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin promotes autophagic clearance of aggregated α-syn. In summary, our findings demonstrate that TFEB modulates autophagic clearance of α-syn and suggest that pharmacological activation of TFEB is a promising strategy to enhance the degradation of α-syn aggregates.
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影响因子：
15
作者：
Cook, Nathan P.;Kilpatrick, Kiri;Marti, Angel A.
通讯作者：
Marti, Angel A.
影响因子：
4
作者：
Kilpatrick K;Novoa JA;Hancock T;Guerriero CJ;Wipf P;Brodsky JL;Segatori L
通讯作者：
Segatori L
影响因子：
3.7
作者：
Crews L;Spencer B;Desplats P;Patrick C;Paulino A;Rockenstein E;Hansen L;Adame A;Galasko D;Masliah E
通讯作者：
Masliah E
DOI：
10.1073/pnas.1305623110
发表时间：
2013-05-07
影响因子：
11.1
作者：
Decressac, Mickael;Mattsson, Bengt;Bjorklund, Anders
通讯作者：
Bjorklund, Anders
DOI：
10.1016/j.bbrc.2006.10.042
发表时间：
2006-12-08
影响因子：
3.1
作者：
Cheng, Jinglei;Ohsaki, Yuki;Fujimoto, Toyoshi
通讯作者：
Fujimoto, Toyoshi