Targeting the MALAT1/PARP1/LIG3 complex induces DNA damage and apoptosis in multiple myeloma.
Targeting the MALAT1/PARP1/LIG3 complex induces DNA damage and apoptosis in multiple myeloma.
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DOI：
10.1038/s41375-018-0104-2
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发表时间：
2018-10
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Zhao JJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hu Y;Lin J;Fang H;Fang J;Li C;Chen W;Liu S;Ondrejka S;Gong Z;Reu F;Maciejewski J;Yi Q;Zhao JJ
转移相关肺腺癌转录本1（MALAT 1）是一种高度保守的长链非编码RNA（lncRNA）。MALAT 1过表达与多发性骨髓瘤（MM）患者预后不良有关。在这里，我们证明了MALAT 1在MM DNA修复和细胞死亡中起着重要作用。我们发现来自具有未确定意义的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和MM的患者的骨髓浆细胞表达升高的MALAT 1，并且通过与PARP 1和LIG 3（A-NHEJ蛋白复合物的两个关键组分）结合而参与交替非纯合末端连接（A-NHEJ）途径。在MM细胞中使用反义gapmer DNA寡核苷酸通过RNase H降解MALAT 1 RNA刺激核蛋白的聚ADP核糖基化，使DNA修复途径缺陷，并进一步引起凋亡途径。抗MALAT 1治疗与PARP 1抑制剂或蛋白酶体抑制剂在MM细胞中的组合在体外显示出协同作用。此外，使用与抗MALAT 1寡核苷酸缀合的新型单壁碳纳米管（SWCNT），我们成功地在培养的MM细胞系和异种移植小鼠模型中敲低MALAT 1 RNA。最重要的是，抗MALAT 1治疗在体内诱导DNA损伤和细胞凋亡，表明MALAT 1可以作为MM治疗的潜在新治疗靶点。
Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1(MALAT1) is a highly conserved long non-coding RNA (lncRNA). Overexpression of MALAT1 has been demonstrated to related to poor prognosis of multiple myeloma(MM) patients. Here, we demonstrated that MALAT1 plays important roles in MM DNA repair and cell death. We found bone marrow plasma cells from patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and MM express elevated MALAT1 and involve in alternative-non-homozygous end joining (A-NHEJ) pathway by binding to PARP1 and LIG3, two key components of the A-NHEJ protein complex. Degradation of the MALAT1 RNA by RNase H using antisense gapmer DNA oligos in MM cells stimulated poly-ADP-ribosylation of nuclear proteins, defected the DNA repair pathway, and further provoked apoptotic pathways. Anti-MALAT1 therapy combined with PARP1 inhibitor or proteasome inhibitor in MM cells showed a synergistic effect in vitro. Furthermore, using novel single wall carbon nanotube (SWCNT) conjugated with anti-MALAT1 oligos, we successfully knocked down MALAT1 RNA in cultured MM cell lines and xenograft murine models. Most importantly, anti-MALAT1 therapy induced DNA damage and cell apoptosis in vivo, indicating that MALAT1 could serve as a potential novel therapeutic target for MM treatment.
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