A molecular mechanism for the enzymatic methylation of nitrogen atoms within peptide bonds.
A molecular mechanism for the enzymatic methylation of nitrogen atoms within peptide bonds.
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DOI：
10.1126/sciadv.aat2720
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发表时间：
2018-08
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Naismith JH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Song H;van der Velden NS;Shiran SL;Bleiziffer P;Zach C;Sieber R;Imani AS;Krausbeck F;Aebi M;Freeman MF;Riniker S;Künzler M;Naismith JH
我们报告的真菌酶的结构，激活酰胺键，允许亲核化学。肽键是蛋白质的定义性特征，它通过消除氮的亲核性来控制肽的化学性质。这和平面性的肽键产生的离域孤对电子的氮原子进入相邻的羰基。虽然酰胺键的化学甲基化使用强碱来产生亚氨酸酯，但真菌肽大环Ompectin A的前体蛋白OphA使用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为辅因子在pH 7下使酰胺自我超甲基化。OphA的结构揭示了一个复杂的链状排列，其中肽底物被夹持，其酰胺氮对齐用于亲核攻击SAM的甲基。生化数据和计算模型表明，碱催化反应与蛋白质稳定反应中间体。肽的骨架N-甲基化增强了它们的蛋白酶抗性和膜渗透性，这是一种有望应用于药物化学的性质。
We report the structure of a fungal enzyme that activates the amide bond, allowing nucleophilic chemistry. The peptide bond, the defining feature of proteins, governs peptide chemistry by abolishing nucleophilicity of the nitrogen. This and the planarity of the peptide bond arise from the delocalization of the lone pair of electrons on the nitrogen atom into the adjacent carbonyl. While chemical methylation of an amide bond uses a strong base to generate the imidate, OphA, the precursor protein of the fungal peptide macrocycle omphalotin A, self-hypermethylates amides at pH 7 using S-adenosyl methionine (SAM) as cofactor. The structure of OphA reveals a complex catenane-like arrangement in which the peptide substrate is clamped with its amide nitrogen aligned for nucleophilic attack on the methyl group of SAM. Biochemical data and computational modeling suggest a base-catalyzed reaction with the protein stabilizing the reaction intermediate. Backbone N-methylation of peptides enhances their protease resistance and membrane permeability, a property that holds promise for applications to medicinal chemistry.
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DOI：
10.1107/s0907444905036693
发表时间：
2006-01-01
影响因子：
2.2
作者：
Evans, P
通讯作者：
Evans, P
拟茎点菌的生物合成研究揭示了子囊菌中核糖体天然产物的广泛途径
DOI：
10.1073/pnas.1522907113
发表时间：
2016-03-29
影响因子：
11.1
作者：
Ding, Wei;Liu, Wan-Qiu;Zhang, Qi
通讯作者：
Zhang, Qi
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
3.5
作者：
Koziara, Katarzyna B.;Stroet, Martin;Mark, Alan E.
通讯作者：
Mark, Alan E.
影响因子：
3.8
作者：
CSASZAR, P;PULAY, P
通讯作者：
PULAY, P