Development of a Highly Efficient Long-Acting Cocaine Hydrolase Entity to Accelerate Cocaine Metabolism.
Development of a Highly Efficient Long-Acting Cocaine Hydrolase Entity to Accelerate Cocaine Metabolism.
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开发高效长效可卡因水解酶实体以加速可卡因代谢。
DOI：
10.1021/acs.bioconjchem.2c00210
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发表时间：
2022
影响因子：
4.7
通讯作者：
Zhan,Chang-Guo
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zheng,Fang;Jin,Zhenyu;Deng,Jing;Chen,Xiabin;Zheng,Xirong;Wang,Guojun;Kim,Kyungbo;Shang,Linyue;Zhou,Ziyuan;Zhan,Chang-Guo
开发一种真正有效的可卡因使用障碍（CUD）药物疗法尤其具有挑战性。使用高效的可卡因水解酶 (CocH) 水解可卡因苯甲酰酯来加速可卡因代谢被认为是一种有前途的 CUD 治疗药物治疗方法。我们的第一个 CocH (CocH1)（其人血清白蛋白融合形式，称为 TV-1380）的临床前和临床研究证明了基于 CocH 的药物疗法用于 CUD 治疗的一般概念的前景。然而，TV-1380 的生物半衰期（大鼠中 t1/2= 8 小时，人类中 t1/2= 43-77 小时）对于可卡因依赖的实际治疗来说还不够长，需要每周注射酶不超过一次。通过人丁酰胆碱酯酶突变体（表示为 CocH5）与人 IgG1 Fc 突变体（表示为 Fc(M6)）的蛋白质融合，我们设计、制备并测试了一种新的融合蛋白（表示为 CocH5-Fc(M6)）的药代动力学特征和针对 (−)-可卡因的体内催化活性。 CocH5-Fc(M6) 代表目前最有效的长效可卡因水解酶，在大鼠中具有最高的 (−)-可卡因催化活性和最长的消除半衰期 (t1/2= 229 ± 5 h)。因此，即使在 3 mg/kg 的单次适度剂量下，CocH5-Fc(M6) 也能在至少 60 天内显着有效地加速大鼠体内可卡因的代谢。此外，血浆中约70 nM CocH5-Fc(M6)能够完全阻断腹腔注射致死剂量可卡因（60 mg/kg）引起的毒性和生理效应。
It is particularly challenging to develop a truly effective pharmacotherapy for cocaine use disorder (CUD) treatment. Accelerating cocaine metabolismviahydrolysis at cocaine benzoyl ester using an efficient cocaine hydrolase (CocH) is known as a promising pharmacotherapeutic approach to CUD treatment. Preclinical and clinical studies on our first CocH (CocH1), in its human serum albumin-fused form known as TV-1380, have demonstrated the promise of a general concept of CocH-based pharmacotherapy for CUD treatment. However, the biological half-life of TV-1380 (t1/2= 8 h in rats, associated witht1/2= 43–77 h in humans) is not long enough for practical treatment of cocaine dependence, which requires enzyme injection for no more than once weekly. Through protein fusion of a human butyrylcholinesterase mutant (denoted as CocH5) with a mutant (denoted as Fc(M6)) of Fc from human IgG1, we have designed, prepared, and tested a new fusion protein (denoted as CocH5-Fc(M6)) for its pharmacokinetic profile andin vivocatalytic activity against (−)-cocaine. CocH5-Fc(M6) represents the currently most efficient long-acting cocaine hydrolase with both the highest catalytic activity against (−)-cocaine and the longest elimination half-life (t1/2= 229 ± 5 h) in rats. As a result, even at a single modest dose of 3 mg/kg, CocH5-Fc(M6) can significantly and effectively accelerate the metabolism of cocaine in rats for at least 60 days. In addition, ∼70 nM CocH5-Fc(M6) in plasma was able to completely block the toxicity and physiological effects induced by intraperitoneal injection of a lethal dose of cocaine (60 mg/kg).
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DOI：
--
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DOI：
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发表时间：
1988-10
期刊：
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影响因子：
--
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