Raf kinase inhibitory protein reduces bradykinin receptor desensitization.
Raf kinase inhibitory protein reduces bradykinin receptor desensitization.
复制标题
Raf激酶抑制蛋白减少缓激肽受体脱敏。
DOI：
10.1111/jnc.15614
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发表时间：
2022-07
影响因子：
4.7
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
炎性痛觉过敏代表了一种伤害性表型，其可以通过动态蛋白质修饰而在本质上变得持久。然而，关于细胞内信号分子的整合如何协调持续的炎症表型，存在很大的知识缺口。在此，我们证明Raf激酶介导蛋白（RKIP）中断一个重要的经典脱敏途径，以维持缓激肽（BK）受体激活的初级传入神经元。原代神经元培养物的生化分析表明缓激肽刺激RKIP在Ser153的PKC磷酸化。此外，BK暴露增加G蛋白受体激酶2（GRK2）与RKIP的结合，抑制BK受体的药理学脱敏。其他研究发现，在初级传入神经元的真实的实时成像中，分子RKIP下调增加了BK受体的脱敏，确定了脱敏过程中控制多种GRK 2敏感性G蛋白偶联受体的关键途径整合剂。因此，RKIP作为一个完整的支架蛋白，抑制BK受体脱敏。在这项研究中，我们研究了可能导致持续性炎症的未知生化调节剂。我们发现，小的生理浓度的缓激肽可以刺激蛋白激酶C（PKC）活性，增加Raf激酶抑制蛋白（RKIP）的磷酸化及其与GPCR受体激酶2（GRK2）的关联。实验结果表明，支架蛋白RKIP协调GRK2的GPCR脱敏在感觉神经元的可用性。我们的研究结果确定了RKIP在调节炎症GPCR反应性中的新作用。
Inflammatory hyperalgesia represents a nociceptive phenotype that can become persistent in nature through dynamic protein modifications. However, a large gap in knowledge exists concerning how the integration of intracellular signaling molecules coordinates a persistent inflammatory phenotype. Herein, we demonstrate that Raf Kinase Anchoring Protein (RKIP) interrupts a vital canonical desensitization pathway to maintain bradykinin (BK) receptor activation in primary afferent neurons. Biochemical analyses of primary neuronal cultures indicate bradykinin‐stimulated PKC phosphorylation of RKIP at Ser153. Furthermore, BK exposure increases G‐protein Receptor Kinase 2 (GRK2) binding to RKIP, inhibiting pharmacological desensitization of the BK receptor. Additional studies found that molecular RKIP down‐regulation increases BK receptor desensitization in real‐time imaging of primary afferent neurons, identifying a key pathway integrator in the desensitization process that controls multiple GRK2‐sensitive G‐protein coupled receptors. Therefore, RKIP serves as an integral scaffolding protein that inhibits BK receptor desensitization. In this study, we investigated unknown biochemical modulators that may contribute to persistent inflammation. We identified that small, physiological concentrations of bradykinin can stimulate protein kinase C (PKC) activity, to increase phosphorylation of Raf Kinase Inhibitory Protein (RKIP) and its association with GPCR Receptor Kinase 2 (GRK2). Experimental results indicate that the scaffolding protein RKIP coordinates GRK2 availability for GPCR desensitization in sensory neurons. Our findings identify a new role for RKIP in regulating inflammatory GPCR responsivity.
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影响因子：
8.8
作者：
Brackley, Allison Doyle;Gomez, Ruben;Jeske, Nathaniel A.
通讯作者：
Jeske, Nathaniel A.
DOI：
10.1073/pnas.95.6.2985
发表时间：
1998-03-17
影响因子：
11.1
作者：
Aragay, AM;Mellado, M;Mayor, F
通讯作者：
Mayor, F
DOI：
10.1073/pnas.95.12.7151
发表时间：
1998-06-09
影响因子：
11.1
作者：
Cruzblanca, H;Koh, DS;Hille, B
通讯作者：
Hille, B
影响因子：
64.8
作者：
Lorenz, K;Lohse, MJ;Quitterer, U
通讯作者：
Quitterer, U
影响因子：
7.4
作者：
Gomez R;Por ED;Berg KA;Clarke WP;Glucksman MJ;Jeske NA
通讯作者：
Jeske NA