VPS35 and α-Synuclein fail to interact to modulate neurodegeneration in rodent models of Parkinson's disease.
VPS35 and α-Synuclein fail to interact to modulate neurodegeneration in rodent models of Parkinson's disease.
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DOI：
10.1186/s13024-023-00641-4
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发表时间：
2023-08-04
影响因子：
15.1
通讯作者：
Moore, Darren J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen, Xi;Tsika, Elpida;Levine, Nathan;Moore, Darren J.
液泡蛋白分选 35 直系同源基因 (VPS35) 基因的突变会导致迟发性常染色体显性帕金森病 (PD)，已知单个错义突变 (Asp620Asn、D620N) 会导致 PD 家族中的疾病分离。 VPS35基因编码逆转录酶复合体的核心成分，参与跨膜货物蛋白的内体分选和回收。 VPS35 相关的 PD 在临床上与散发性 PD 无法区分，尽管尚不清楚 VPS35-PD 大脑是否表现出散发性病例特有的 α-突触核蛋白阳性脑干 Lewy 病理。先前的研究表明，在低等生物中，VPS35 和 PD 连锁基因产物 α-突触核蛋白之间存在功能性相互作用，其中 VPS35 缺失会增强 α-突触核蛋白诱导的毒性。据报道，在小鼠中，VPS35 过度表达可以挽救人类 α-突触核蛋白转基因小鼠的海马神经元损失，这可能表明这些小鼠存在逆转录酶缺陷。在这里，我们采用多种成熟的遗传啮齿动物模型来探索 VPS35 和 α-突触核蛋白之间的体内功能或病理相互作用。我们发现内源性 α-突触核蛋白对于小鼠中由病毒介导的人 D620N VPS35 递送诱导的黑质纹状体途径多巴胺能神经变性是可有可无的，这表明 α-突触核蛋白不在 VPS35 下游起作用。接下来，我们评估了人类 A53T-α-突触核蛋白转基因小鼠受影响大脑区域的逆转录酶水平，但发现核心亚基 VPS35、VPS26 或 VPS29 的水平正常。我们进一步发现杂合 VPS35 缺失未能改变这些 A53T-α-突触核蛋白转基因小鼠的致死性神经退行性表型，表明该 PD 模型中不存在逆转录酶缺陷。最后，我们探讨了在基于病毒的人类野生型 α-突触核蛋白大鼠 PD 模型中增加 VPS35 表达的神经保护能力。然而，我们发现野生型 VPS35 的过度表达不足以预防 α-突触核蛋白诱导的黑质多巴胺能神经变性、α-突触核蛋白病理和反应性神经胶质增生。总的来说，我们的数据表明 VPS35 和 α-突触核蛋白在 PD 神经退行性模型中的相互作用有限，并且没有为它们在共同病理生理学途径中的相互作用提供支持。在线版本包含可在 10.1186/s13024-023-00641-4 获取的补充材料。
Mutations in the vacuolar protein sorting 35 ortholog (VPS35) gene cause late-onset, autosomal dominant Parkinson’s disease (PD), with a single missense mutation (Asp620Asn, D620N) known to segregate with disease in families with PD. The VPS35 gene encodes a core component of the retromer complex, involved in the endosomal sorting and recycling of transmembrane cargo proteins. VPS35-linked PD is clinically indistinguishable from sporadic PD, although it is not yet known whether VPS35-PD brains exhibit α-synuclein-positive brainstem Lewy pathology that is characteristic of sporadic cases. Prior studies have suggested a functional interaction between VPS35 and the PD-linked gene product α-synuclein in lower organisms, where VPS35 deletion enhances α-synuclein-induced toxicity. In mice, VPS35 overexpression is reported to rescue hippocampal neuronal loss in human α-synuclein transgenic mice, potentially suggesting a retromer deficiency in these mice. Here, we employ multiple well-established genetic rodent models to explore a functional or pathological interaction between VPS35 and α-synuclein in vivo. We find that endogenous α-synuclein is dispensable for nigrostriatal pathway dopaminergic neurodegeneration induced by the viral-mediated delivery of human D620N VPS35 in mice, suggesting that α-synuclein does not operate downstream of VPS35. We next evaluated retromer levels in affected brain regions from human A53T-α-synuclein transgenic mice, but find normal levels of the core subunits VPS35, VPS26 or VPS29. We further find that heterozygous VPS35 deletion fails to alter the lethal neurodegenerative phenotype of these A53T-α-synuclein transgenic mice, suggesting the absence of retromer deficiency in this PD model. Finally, we explored the neuroprotective capacity of increasing VPS35 expression in a viral-based human wild-type α-synuclein rat model of PD. However, we find that the overexpression of wild-type VPS35 is not sufficient for protection against α-synuclein-induced nigral dopaminergic neurodegeneration, α-synuclein pathology and reactive gliosis. Collectively, our data suggest a limited interaction of VPS35 and α-synuclein in neurodegenerative models of PD, and do not provide support for their interaction within a common pathophysiological pathway. The online version contains supplementary material available at 10.1186/s13024-023-00641-4.
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影响因子：
9.2
作者：
McGough, Ian J.;Steinberg, Florian;Jia, Da;Barbuti, Peter A.;McMillan, Kirsty J.;Heesom, Kate J.;Whone, Alan L.;Caldwell, Maeve A.;Billadeau, Daniel D.;Rosen, Michael K.;Cullen, Peter J.
通讯作者：
Cullen, Peter J.
DOI：
10.1073/pnas.132197599
发表时间：
2002-06-25
影响因子：
11.1
作者：
Lee, MK;Stirling, W;Price, DL
通讯作者：
Price, DL
影响因子：
4
作者：
Seaman, Matthew N. J.
通讯作者：
Seaman, Matthew N. J.
影响因子：
12.7
作者：
Gaugler, Meret Nora;Genc, Ozgur;Schneider, Bernard Laurent
通讯作者：
Schneider, Bernard Laurent
帕金森氏病的遗传结构。
DOI：
10.1016/s1474-4422(19)30287-x
发表时间：
2020-02
期刊：
The Lancet. Neurology
影响因子：
--
作者：
Blauwendraat C;Nalls MA;Singleton AB
通讯作者：
Singleton AB