IFN-gamma AU-rich element removal promotes chronic IFN-gamma expression and autoimmunity in mice.
IFN-gamma AU-rich element removal promotes chronic IFN-gamma expression and autoimmunity in mice.
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DOI：
10.1016/j.jaut.2014.02.003
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发表时间：
2014-09
影响因子：
12.8
通讯作者：
Young HA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hodge DL;Berthet C;Coppola V;Kastenmüller W;Buschman MD;Schaughency PM;Shirota H;Scarzello AJ;Subleski JJ;Anver MR;Ortaldo JR;Lin F;Reynolds DA;Sanford ME;Kaldis P;Tessarollo L;Klinman DM;Young HA
我们建立了一个小鼠模型，在干扰素γ (IFN-γ)基因的3 ‘非翻译区（3 ’ utr）缺失162 nt富au元件（ARE）区域，导致慢性循环血清IFN-γ水平下降。ARE缺失纯合子（ARE- del）小鼠呈现系统性红斑狼疮（SLE）患者典型的血清学和细胞异常。ARE-Del−/−小鼠骨髓和脾脏中pDCs数量增加。将IFN-γ添加到flt3配体（Flt3L）处理的体外骨髓培养物中导致pDCs增加2倍，同时IRF8表达增加。are - del−/−小鼠中不存在边缘区B （MZB）细胞和边缘区巨噬细胞（MZMs）。ARE-Del+/−小鼠同时保留MZB细胞和MZMs，不产生或轻度自身免疫。然而，低剂量氯膦酸钠治疗ARE-Del+/−小鼠特异性消除MZMs，促进抗dna抗体的产生和肾小球肾炎。我们的研究结果证明了慢性IFN-γ环境对B220+细胞类型的影响，特别是MZB细胞损失对自身免疫中MZM功能的影响。此外，ARE-Del−/−小鼠和SLE患者疾病状态之间的相似性表明，IFN-γ可能不仅是SLE的产物，而且可能对疾病的发生和进展至关重要。
We generated a mouse model with a 162 nt AU-rich element (ARE) region deletion in the 3′ untranslated region (3′UTR) of the interferon-gamma (IFN-γ) gene that results in chronic circulating serum IFN-γ levels. Mice homozygous for the ARE deletion (ARE-Del) −/− present both serologic and cellular abnormalities typical of patients with systemic lupus erythematosus (SLE). ARE-Del−/− mice display increased numbers of pDCs in bone marrow and spleen. Addition of IFN-γ to Flt3-ligand (Flt3L) treated in vitro bone marrow cultures results in a 2-fold increase in pDCs with concurrent increases in IRF8 expression. Marginal zone B (MZB) cells and marginal zone macrophages (MZMs) are absent in ARE-Del−/− mice. ARE-Del+/− mice retain both MZB cells and MZMs and develop no or mild autoimmunity. However, low dose clodronate treatment in ARE-Del+/− mice specifically eliminates MZMs and promotes anti-DNA antibody development and glomerulonephritis. Our findings demonstrate the consequences of a chronic IFN-γ milieu on B220+ cell types and in particular the impact of MZB cell loss on MZM function in autoimmunity. Furthermore, similarities between disease states in ARE-Del−/− mice and SLE patients suggest that IFN-γ may not only be a product of SLE but may be critical for disease onset and progression.
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影响因子：
32.4
作者：
Kontoyiannis, D;Pasparakis, M;Kollias, G
通讯作者：
Kollias, G
DOI：
10.1073/pnas.87.10.3743
发表时间：
1990-05-01
影响因子：
11.1
作者：
DRIGGERS, PH;ENNIST, DL;OZATO, K
通讯作者：
OZATO, K
影响因子：
158.5
作者：
Arbuckle, MR;McClain, MT;Harley, JB
通讯作者：
Harley, JB
影响因子：
4.4
作者：
Harigai, Masayoshi;Kawamoto, Manabu;Miyasaka, Nobuyuki
通讯作者：
Miyasaka, Nobuyuki
影响因子：
5.3
作者：
Hodge, DL;Martinez, A;Young, HA
通讯作者：
Young, HA