OX40 costimulation prevents allograft acceptance induced by CD40-CD40L blockade.
OX40 costimulation prevents allograft acceptance induced by CD40-CD40L blockade.
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DOI：
10.4049/jimmunol.182.1.379
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发表时间：
2009-01-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Bishop DK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Burrell BE;Lu G;Li XC;Bishop DK
在许多情况下，破坏 CD40-CD40L 共刺激途径可促进同种异体移植物的接受。在此，我们证明刺激 OX40 可以克服因破坏 CD40-CD40L 相互作用而诱导的心脏同种异体移植接受。 OX40 刺激的这种作用依赖于 CD4+ T 细胞，而 CD4+ T 细胞反过来又为 CD8+ T 细胞和 B 细胞提供帮助。同种异体移植排斥与供体反应性 Th1 和 Th2 反应以及非常规的粒细胞浸润和动脉血栓形成有关。有趣的是，在没有 CD40-CD40L 相互作用的情况下，OX40 刺激诱导供体反应性 IgG 类别转换，并且 OX40 刺激相对于移植的时间影响了产生的供体反应性抗体的同种型。诱导 OX40 刺激诱导急性移植物排斥，这与移植物内 IgG1 和 IgG2a 的沉积相关。一旦 CD40-CD40L 阻断后建立移植物接受，尽管启动了移植物反应性 Th1 和 Th2，但延迟 OX40 刺激不会诱导急性同种异体移植物排斥。相反，诱导了慢性排斥反应，其特征是移植物内有 IgG1 沉积，而不是 IgG2a 沉积。这些研究揭示了共刺激分子之间功能的冗余和关键差异，这些差异体现在同种异体移植排斥的不同病理学中。这些发现可能有助于指导旨在促进移植受者接受移植物的治疗方法的开发。
Disrupting the CD40-CD40L costimulation pathway promotes allograft acceptance in many settings. Herein, we demonstrate that stimulating OX40 overrides cardiac allograft acceptance induced by disrupting CD40-CD40L interactions. This effect of OX40 stimulation was dependent upon CD4+ T cells, which in turn provided help for CD8+ T cells and B cells. Allograft rejection was associated with donor-reactive Th1 and Th2 responses and an unconventional granulocytic infiltrate and thrombosis of the arteries. Interestingly, OX40 stimulation induced a donor-reactive IgG class switch in the absence of CD40-CD40L interactions, and the timing of OX40 stimulation relative to transplantation affected the isotype of donor-reactive antibody produced. Inductive OX40 stimulation induced acute graft rejection, which correlated with both IgG1 and IgG2a deposition within the graft. Once graft acceptance was established following CD40-CD40L blockade, delayed OX40 stimulation did not induce acute allograft rejection despite priming of graft-reactive Th1 and Th2. Rather, chronic rejection was induced, which was characterized by IgG1 but not IgG2a deposition within the graft. These studies reveal both redundancy and key differences in function among costimulatory molecules that manifest in distinct pathologies of allograft rejection. These findings may help guide development of therapeutics aimed at promoting graft acceptance in transplant recipients.
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