Nonmuscle myosin IIB regulates Parkin-mediated mitophagy associated with amyotrophic lateral sclerosis-linked TDP-43.
Nonmuscle myosin IIB regulates Parkin-mediated mitophagy associated with amyotrophic lateral sclerosis-linked TDP-43.
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DOI：
10.1038/s41419-020-03165-7
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发表时间：
2020-11-05
影响因子：
9
通讯作者：
Lee JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jun MH;Jang JW;Jeon P;Lee SK;Lee SH;Choi HE;Lee YK;Choi H;Park SW;Kim J;Jang DJ;Lee JA
Tar DNA 结合蛋白 43 (TDP-43) 的 C 端片段已被确定为多种神经退行性疾病的主要病理蛋白，包括肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶痴呆 (FTD)。然而，它们如何影响细胞毒性和神经变性，包括调节过程仍然未知。这项研究表明，TDP-43 (TDP-25) 的 C 端片段主要定位于线粒体，并导致线粒体形态异常，从而诱导 Parkin 介导的线粒体自噬。此外，我们还发现选择性自噬受体（例如 TAX1BP、Optineurin 或 NDP52）的敲低会导致 TDP-25 积累，表明 TDP-25 被线粒体自噬降解。有趣的是，肌球蛋白 IIB 是一种非肌肉类型的肌球蛋白和基于肌动蛋白的运动蛋白，主要与与异常线粒体相关的 TDP-25 共定位。此外，siRNA 或肌球蛋白IIB 抑制肌球蛋白IIB 会诱导线粒体中不溶性TDP-25 和Tom20 的积累，并降低神经元细胞的活力。我们的结果表明肌球蛋白 IIB 在线粒体降解有毒 TDP-25 中具有新作用。因此，我们提出调节肌球蛋白 IIB 活性可能是与 TDP-43 病理学相关的神经退行性疾病的潜在治疗靶点。
C-terminal fragments of Tar DNA-binding protein 43 (TDP-43) have been identified as the major pathological protein in several neurodegenerative diseases, including amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). However, how they affect cellular toxicity and neurodegeneration, including the modulation process remains unknown. This study revealed that the C-terminal fragment of TDP-43 (TDP-25) was localized primarily to mitochondria and caused abnormal mitochondrial morphology, inducing Parkin-mediated mitophagy. Also, we discovered that the knockdown of selective autophagy receptors, such as TAX1BP, Optineurin, or NDP52 caused TDP-25 accumulation, indicating that TDP-25 was degraded by mitophagy. Interestingly, myosin IIB, a nonmuscle type of myosin and actin-based motor protein, is mostly colocalized to TDP-25 associated with abnormal mitochondria. In addition, myosin IIB inhibition by siRNA or blebbistatin induced mitochondrial accumulation of insoluble TDP-25 and Tom20, and reduced neuronal cell viability. Our results suggest a novel role of myosin IIB in mitochondrial degradation of toxic TDP-25. Therefore, we proposed that regulating myosin IIB activity might be a potential therapeutic target for neurodegenerative diseases associated with TDP-43 pathology.
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