The multifunctional sorting protein PACS-2 regulates SIRT1-mediated deacetylation of p53 to modulate p21-dependent cell-cycle arrest.
The multifunctional sorting protein PACS-2 regulates SIRT1-mediated deacetylation of p53 to modulate p21-dependent cell-cycle arrest.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2014.07.049
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发表时间：
2014-09-11
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Thomas G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Atkins KM;Thomas LL;Barroso-González J;Thomas L;Auclair S;Yin J;Kang H;Chung JH;Dikeakos JD;Thomas G
SIRT 1通过使p53去乙酰化来调节DNA损伤反应，从而抑制p53转录输出。在这里，我们证明了分选蛋白PACS-2调节SIRT 1介导的p53去乙酰化，以调节DNA损伤反应。PACS-2敲除细胞不能有效地进行p53诱导的细胞周期阻滞响应DNA损伤。因此，在PACS-2敲除细胞和Pacs-2−/−小鼠的胸腺细胞中，p53乙酰化都减少了，从而减弱了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21（CDKN 1A）的诱导。SIRT 1抑制剂EX-527或SIRT 1敲低恢复PACS-2敲低细胞中的p53乙酰化和p21诱导以及p21依赖性细胞周期停滞。运输研究表明，细胞质PACS-2穿梭到细胞核，在那里它与SIRT 1相互作用，并抑制SIRT 1介导的p53去乙酰化。相应地，体外试验证明PACS-2直接抑制SIRT 1催化的p53去乙酰化。总之，这些发现将PACS-2鉴定为调节DNA损伤反应的SIRT 1-p53-p21轴的体内介体。
SIRT1 regulates the DNA damage response by deacetylating p53, thereby repressing p53 transcriptional output. Here we demonstrate that the sorting protein PACS-2 regulates SIRT1-mediated deacetylation of p53 to modulate the DNA damage response. PACS-2 knockdown cells failed to efficiently undergo p53-induced cell cycle arrest in response to DNA damage. Accordingly, p53 acetylation was reduced both in PACS-2 knockdown cells and thymocytes from Pacs-2−/− mice, thereby blunting induction of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 (CDKN1A). The SIRT1 inhibitor EX-527 or SIRT1 knockdown restored p53 acetylation and p21 induction as well as p21-dependent cell cycle arrest in PACS-2 knockdown cells. Trafficking studies revealed cytoplasmic PACS-2 shuttled to the nucleus where it interacted with SIRT1 and repressed SIRT1-mediated p53 deacetylation. Correspondingly, in vitro assays demonstrated PACS-2 directly inhibited SIRT1-catalyzed p53 deacetylation. Together, these findings identify PACS-2 as an in vivo mediator of the SIRT1—p53—p21 axis that modulates the DNA damage response.
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DOI：
10.1126/science.1231097
发表时间：
2013-03-08
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Hubbard BP;Gomes AP;Dai H;Li J;Case AW;Considine T;Riera TV;Lee JE;E SY;Lamming DW;Pentelute BL;Schuman ER;Stevens LA;Ling AJ;Armour SM;Michan S;Zhao H;Jiang Y;Sweitzer SM;Blum CA;Disch JS;Ng PY;Howitz KT;Rolo AP;Hamuro Y;Moss J;Perni RB;Ellis JL;Vlasuk GP;Sinclair DA
通讯作者：
Sinclair DA
DOI：
10.1196/annals.1395.036
发表时间：
2007-01-01
期刊：
BIOGERONTOLOGY: MECHANISMS AND INTERVENTIONS
影响因子：
--
作者：
Ju, Zhenyu;Choudhury, Aaheli Roy;Rudolph, K. Lenhard
通讯作者：
Rudolph, K. Lenhard
影响因子：
9
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Kruse JP;Gu W
通讯作者：
Gu W
影响因子：
21.1
作者：
Brooks CL;Gu W
通讯作者：
Gu W