Imbalanced PTEN and PI3K Signaling Impairs Class Switch Recombination.
Imbalanced PTEN and PI3K Signaling Impairs Class Switch Recombination.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1501375
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发表时间：
2015-12-01
期刊：
影响因子：
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通讯作者：
Wang JH
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Chen Z;Getahun A;Chen X;Dollin Y;Cambier JC;Wang JH
类别转换重组 (CSR) 产生具有不同效应子功能的同种型转换抗体。 B 细胞表达磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 以及 IA 类磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 催化亚基的多种亚型，包括 p110α 和 p110δ，它们在 CSR 中的作用仍然未知或有争议。在这里，我们通过在成熟 B 细胞中特异性地急性删除 Pten，证明了 PTEN 对 CSR 信号传导的直接影响，从而排除了 Pten 删除的发育影响。我们发现成熟 B 细胞特异性 PTEN 过表达可增强 CSR。更重要的是，我们确定了 p110α 在企业社会责任中的关键作用。此外，我们还确定了 p110α 和 p110δ 在抑制 CSR 中的协同作用。从机制上讲，p110α 或 PTEN 的失调通过调节 AKT 活性反向影响激活诱导的脱氨酶表达。因此，我们的研究表明，PTEN 和 PI3K 亚型之间的信号平衡对于维持正常的 CSR 至关重要。
Class switch recombination (CSR) generates isotype-switched antibodies with distinct effector functions. B cells express phosphatase and tensin homolog (PTEN) and multiple isoforms of class IA phosphoinositide 3-kinase (PI3K) catalytic subunits, including p110α and p110δ, whose roles in CSR remain unknown or controversial. Here, we demonstrate a direct effect of PTEN on CSR signaling by acute deletion of Pten specifically in mature B cells, thereby excluding the developmental impact of Pten deletion. We show that mature B cell-specific PTEN overexpression enhances CSR. More importantly, we establish a critical role of p110α in CSR. Furthermore, we identify a cooperative role of p110α and p110δ in suppressing CSR. Mechanistically, dysregulation of p110α or PTEN reversely affects activation-induced deaminase expression via modulating AKT activity. Thus, our study reveals that a signaling balance between PTEN and PI3K isoforms is essential to maintain normal CSR.