Structure-based design, synthesis, and structure-activity relationship studies of HIV-1 protease inhibitors incorporating phenyloxazolidinones.
Structure-based design, synthesis, and structure-activity relationship studies of HIV-1 protease inhibitors incorporating phenyloxazolidinones.
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DOI：
10.1021/jm1008743
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发表时间：
2010-11-11
影响因子：
7.3
通讯作者：
Rana TM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ali A;Reddy GS;Nalam MN;Anjum SG;Cao H;Schiffer CA;Rana TM
设计并合成了一系列以羟乙胺为核心、不同苯基恶唑烷酮P2为配体的新型HIV-1蛋白酶抑制剂。P2和P2′上苯基取代的变化显著影响抑制剂的结合亲和力和抗病毒效力。一般而言，在P2处具有2-和4-取代的苯基恶唑烷酮的化合物表现出比3-取代的类似物更低的结合亲和力。配体-酶复合物的晶体结构分析揭示了蛋白酶S2结合口袋中2-和3-取代的P2部分的不同结合模式，这可以解释化合物的不同结合亲和力。具有3-取代的P2部分的几种化合物表现出pM结合亲和力，对来自HIV-1进化枝A、B和C的患者衍生病毒的低nM抗病毒效力，以及对耐药病毒的大多数保留效力。使用基于结构的设计对这些化合物进行进一步优化可能会导致开发新的蛋白酶抑制剂，其对HIV-1耐药株的活性得到改善。
A series of new HIV-1 protease inhibitors with the hydroxyethylamine core and different phenyloxazolidinone P2 ligands were designed and synthesized. Variation of phenyl substitutions at the P2 and P2′ moieties significantly affected the inhibitors’ binding affinity and antiviral potency. In general, compounds with 2- and 4-substituted phenyloxazolidinones at P2 exhibited lower binding affinities than 3-substituted analogues. Crystal structure analyses of ligand-enzyme complexes revealed different binding modes for 2- and 3-substituted P2 moieties in the protease S2 binding pocket, which may explain the compounds’ different binding affinities. Several compounds with 3-substituted P2 moieties demonstrated pM binding affinity, low nM antiviral potency against patient-derived viruses from HIV-1 clades A, B and C, and most retained potency against drug-resistant viruses. Further optimization of these compounds using structure-based design may lead to the development of novel protease inhibitors with improved activity against drug-resistant strains of HIV-1.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1073/pnas.88.7.2773
发表时间：
1991-04-01
影响因子：
11.1
作者：
KURIYAN, J;WEIS, WI
通讯作者：
WEIS, WI
影响因子：
15
作者：
Altman, Michael D.;Ali, Akbar;Tidor, Bruce
通讯作者：
Tidor, Bruce
DOI：
10.1107/s0907444902005462
发表时间：
2002-06-01
影响因子：
2.2
作者：
Morris, RJ;Perrakis, A;Lamzin, VS
通讯作者：
Lamzin, VS
影响因子：
5.4
作者：
Nalam, Madhavi N. L.;Ali, Akbar;Schiffer, Celia A.
通讯作者：
Schiffer, Celia A.