AP-4 mediated ATG9A sorting underlies axonal and autophagosome biogenesis defects in a mouse model of AP-4 deficiency syndrome
AP-4 mediated ATG9A sorting underlies axonal and autophagosome biogenesis defects in a mouse model of AP-4 deficiency syndrome
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AP-4 介导的 ATG9A 分选是 AP-4 缺乏综合征小鼠模型中轴突和自噬体生物发生缺陷的基础
DOI：
10.1101/235101
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发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ivankovic D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ivankovic D
衔接子蛋白（AP）复合物在跨膜蛋白分选中具有关键作用。AP-4在大脑中仍然知之甚少，尽管其功能丧失导致称为AP-4缺乏综合征的遗传性痉挛性截瘫。在这里，我们证明了小鼠模型中AP-4的敲除（KO）会导致胼胝体变薄和心室扩大，这是之前在患者中描述的解剖缺陷。在细胞水平上，我们发现AP-4 KO导致轴突延伸和分支缺陷，除了异常的远端轴突。有趣的是，我们发现ATG 9A是自噬体成熟的关键蛋白，它在从trans-golgi网络中分选时严重依赖于AP-4。AP-4介导的ATG 9A分选的失败导致其在体外和体内的trans-Golgi网络中的显著保留，导致ATG 9A轴突池的特异性减少。因此，自噬体生物发生在AP-4缺陷神经元的轴突中是异常的。AP-4基因敲除神经元中轴突完整性和轴突自噬体成熟的特异性改变可能是AP-4缺陷的病理基础。
Adaptor protein (AP) complexes have critical roles in transmembrane protein sorting. AP-4 remains poorly understood in the brain despite its loss of function leading to a hereditary spastic paraplegia termed AP-4 deficiency syndrome. Here we demonstrate that knockout (KO) of AP-4 in a mouse model leads to thinning of the corpus callosum and ventricular enlargement, anatomical defects previously described in patients. At the cellular level, we find that AP-4 KO leads to defects in axonal extension and branching, in addition to aberrant distal swellings. Interestingly, we show that ATG9A, a key protein in autophagosome maturation, is critically dependent on AP-4 for its sorting from thetrans-golgi network. Failure of AP-4 mediated ATG9A sorting results in its dramatic retention in thetrans-golgi networkin vitroandin vivoleading to a specific reduction of the axonal pool of ATG9A. As a result, autophagosome biogenesis is aberrant in the axon of AP-4 deficient neurons. The specific alteration to axonal integrity and axonal autophagosome maturation in AP-4 knockout neurons may underpin the pathology of AP-4 deficiency.
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DOI：
10.1097/nen.0000000000000000
发表时间：
2013-11
影响因子：
3.2
作者：
Watanabe F;Arnold WD;Hammer RE;Ghodsizadeh O;Moti H;Schumer M;Hashmi A;Hernandez A;Sneh A;Sahenk Z;Kisanuki YY
通讯作者：
Kisanuki YY
影响因子：
7.7
作者：
Vaccaro V;Devine MJ;Higgs NF;Kittler JT
通讯作者：
Kittler JT
DOI：
10.1083/jcb.201310021
发表时间：
2014-01-06
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Bonifacino JS
通讯作者：
Bonifacino JS
影响因子：
--
作者：
Alvarez-Erviti, Lydia;Rodriguez-Oroz, Maria C.;Schapira, Anthony H. V.
通讯作者：
Schapira, Anthony H. V.
影响因子：
5.2
作者：
Abdollahpour, Hengameh;Alawi, Malik;Kutsche, Kerstin
通讯作者：
Kutsche, Kerstin