TopBP1 and DNA polymerase-alpha directly recruit the 9-1-1 complex to stalled DNA replication forks.
TopBP1 and DNA polymerase-alpha directly recruit the 9-1-1 complex to stalled DNA replication forks.
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DOI：
10.1083/jcb.200810185
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发表时间：
2009-03-23
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Michael WM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yan S;Michael WM
TopBP 1和Rad 9-Rad 1-Hus 1（9-1-1）复合物在停滞的复制叉激活共济失调毛细血管扩张突变和Rad 3相关（ATR）蛋白激酶。ATR通过其结合伴侣ATR相互作用蛋白（ATRIP）被招募到停滞的分叉;然而，目前尚不清楚TopBP 1和9-1-1是如何被招募的，以便它们可以加入ATR-ATRIP并启动信号传导。在这项研究中，我们使用非洲爪蟾卵提取物，以确定9-1-1加载的要求。我们发现TopBP 1是9-1-1和DNA聚合酶（pol）-α募集到复制应激位点所必需的。此外，我们表明，pol-α也直接需要Rad 9负载。我们的研究确定了一个组装途径，这是由TopBP 1控制，包括pol-α，介导的9-1-1复合物加载到停滞的复制叉。这些发现阐明了DNA上检查点信号复合物组装的早期事件，并将TopBP 1确定为复制应激的关键传感器。
TopBP1 and the Rad9–Rad1–Hus1 (9-1-1) complex activate the ataxia telangiectasia mutated and Rad3-related (ATR) protein kinase at stalled replication forks. ATR is recruited to stalled forks through its binding partner, ATR-interacting protein (ATRIP); however, it is unclear how TopBP1 and 9-1-1 are recruited so that they may join ATR–ATRIP and initiate signaling. In this study, we use Xenopus laevis egg extracts to determine the requirements for 9-1-1 loading. We show that TopBP1 is required for the recruitment of both 9-1-1 and DNA polymerase (pol)-α to sites of replication stress. Furthermore, we show that pol-α is also directly required for Rad9 loading. Our study identifies an assembly pathway, which is controlled by TopBP1 and includes pol-α, that mediates the loading of the 9-1-1 complex onto stalled replication forks. These findings clarify early events in the assembly of checkpoint signaling complexes on DNA and identify TopBP1 as a critical sensor of replication stress.
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