Exquisite selectivity for human toll-like receptor 8 in substituted furo[2,3-c]quinolines.
Exquisite selectivity for human toll-like receptor 8 in substituted furo[2,3-c]quinolines.
复制标题
DOI：
10.1021/jm400694d
复制
发表时间：
2013-09-12
影响因子：
7.3
通讯作者：
David SA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kokatla HP;Sil D;Malladi SS;Balakrishna R;Hermanson AR;Fox LM;Wang X;Dixit A;David SA
Toll样受体(Toll-like Receptor，TLR)-8激动剂通过诱导辅助性T细胞因子的产生而激活获得性免疫反应，提示TLR8活性化合物可能是很有前途的候选佐剂。我们合成并评价了迄今未被探索的呋喃并[2，3-c]喹啉及其区域异构体呋喃并[3，2-c]喹啉，它们是通过串联、一锅Sonogashira偶联和分子内5-内切环化策略得到的。我们在精选的呋喃并[2，3-c]喹啉类化合物中观察到了纯的TLR8激动剂活性谱，最大效力由C2-丁基(EC50：1.6微米)赋予；较短、较长或被取代的同系物以及带有C1取代基的化合物是不活跃的，这通过使用最近描述的人TLR8的晶体结构的对接研究得到了合理的解释。最好的化合物显示了显著的促炎细胞因子诱导(包括白介素12和白介素18)，但失去了干扰素-α的诱导特性，证实了其对人TLR8的高选择性。
Toll-like receptor (TLR)-8 agonists activate adaptive immune responses by inducing robust production of T helper 1-polarizing cytokines, suggesting that TLR8-active compounds may be promising candidate adjuvants. We synthesized and evaluated hitherto unexplored furo[2,3-c]quinolines and its regioisomeric furo[3,2-c]quinolines, derived via a tandem, one-pot Sonogashira coupling and intramolecular 5 endo-dig cyclization strategy, in a panel of primary screens. We observed a pure TLR8 agonistic activity profile in select furo[2,3-c]quinolines, with maximal potency conferred by a C2-butyl group (EC50: 1.6 µM); shorter, longer, or substituted homologues, as well as compounds bearing C1 substitutions were inactive, which was rationalized by docking studies using the recently-described crystal structure of human TLR8. The best-in-class compound displayed prominent proinflammatory cytokine induction (including interleukin-12 and interleukin-18), but was bereft of interferon-α inducing properties, confirming its high selectivity for human TLR8.
登录
查看更多内容
影响因子：
7.3
作者：
Gerster, JF;Lindstrom, KJ;Lupu, M
通讯作者：
Lupu, M
影响因子：
5.5
作者：
Jorgensen, William L.;Schyman, Patric
通讯作者：
Schyman, Patric
Toll样受体2-激动剂的结构活性关系导致简化的单酰基脂肪肽。
影响因子：
7.3
作者：
Agnihotri, Geetanjali;Crall, Breanna M.;Lewis, Tyler C.;Day, Timothy P.;Balakrishna, Rajalakshmi;Warshakoon, Hemamali J.;Malladi, Subbalakshmi S.;David, Sunil A.
通讯作者：
David, Sunil A.
影响因子：
3.7
作者：
Dowling DJ;Tan Z;Prokopowicz ZM;Palmer CD;Matthews MA;Dietsch GN;Hershberg RM;Levy O
通讯作者：
Levy O
影响因子：
7.3
作者：
Agnihotri G;Ukani R;Malladi SS;Warshakoon HJ;Balakrishna R;Wang X;David SA
通讯作者：
David SA