Protein kinase C-θ promotes Th17 differentiation via upregulation of Stat3.
Protein kinase C-θ promotes Th17 differentiation via upregulation of Stat3.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1102941
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发表时间：
2012-06-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Sun Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kwon MJ;Ma J;Ding Y;Wang R;Sun Z
尽管蛋白激酶 C-θ (PKC-θ) 缺陷小鼠能够抵抗 Th17 依赖性实验性自身免疫性脑脊髓炎的诱导，但 PKC-θ 在 Th17 分化中的功能仍不清楚。在这里，我们发现纯化的初始 CD4 PKC-θ−/− T 细胞在 Th17 分化中存在缺陷，而 Th1 和 Th2 分化似乎正常。用 PMA 激活 PKC-θ 可促进野生型 (WT) 中的 Th17 分化，但不能促进 PKC-θ−/− T 细胞的分化。此外，PKC-θ−/− T 细胞的 Stat3（Th17 分化所需的转录因子）水平明显较低，PMA 显着刺激 WT 中 Stat3 的表达，但不刺激 PKC-θ−/− T 细胞。相反，对于 Th1 和 Th2 分化至关重要的 Stat4 和 Stat6 的激活在 PKC-θ−/− T 细胞中是正常的。 Stat3 的强制表达显着增加了 PKC-θ−/− T 细胞中的 Th17 分化，表明 Stat3 水平降低是 Th17 分化受损的原因，并且 Stat3 位于 PKC-θ 的下游。通过 PMA 或 TCR 交联激活的组成型活性 PKC-θ 或 WT PKC-θ，刺激由 Stat3 启动子驱动的荧光素酶报告基因的表达。 PKC-θ 介导的 Stat3 启动子激活受到显性失活 AP-1 和 IκB 激酶-β 的抑制，但受到 WT AP-1 和 IκB 激酶-β 的刺激，表明 PKC-θ 通过 AP-1 和 NF-κB 途径刺激 Stat3 转录。最后，有利于 Th17 分化的条件诱导了最高的 PKC-θ 激活水平。总之，数据表明 PKC-θ 整合来自 TCR 信号和 Th17 启动细胞因子的信号，通过 NF-κB 和 AP-1 上调 Stat3，从而刺激 Th17 分化。
Although protein kinase C-θ (PKC-θ)-deficient mice are resistant to the induction of Th17-dependent experimental autoimmune encephalomyelitis, the function of PKC-θ in Th17 differentiation remains unknown. Here we show that purified, naive CD4 PKC-θ−/− T cells were defective in Th17 differentiation, whereas Th1 and Th2 differentiation appeared normal. Activation of PKC-θ with PMA promoted Th17 differentiation in wild type (WT) but not PKC-θ−/− T cells. Furthermore, PKC-θ−/− T cells had notably lower levels of Stat3, a transcription factor required for Th17 differentiation, and PMA markedly stimulated the expression of Stat3 in WT but not PKC-θ−/− T cells. In contrast, activation of Stat4 and Stat6, which are critical for Th1 and Th2 differentiation, was normal in PKC-θ−/− T cells. Forced expression of Stat3 significantly increased Th17 differentiation in PKC-θ−/− T cells, suggesting that reduced Stat3 levels were responsible for impaired Th17 differentiation and that Stat3 lies downstream of PKC-θ. Constitutively active PKC-θ or WT PKC-θ activated by either PMA or TCR cross-linking, stimulated expression of a luciferase reporter gene driven by the Stat3 promoter. PKC-θ-mediated activation of the Stat3 promoter was inhibited by dominant negative AP-1 and IκB kinase-β, but stimulated by WT AP-1 and IκB kinase-β, suggesting that PKC-θ stimulates Stat3 transcription via the AP-1 and NF-κB pathways. Lastly, conditions favoring Th17 differentiation induced the highest activation level of PKC-θ. Altogether the data indicate that PKC-θ integrates the signals from TCR signaling and Th17 priming cytokines to up-regulate Stat3 via NF-κB and AP-1, resulting in the stimulation of Th17 differentiation.
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