Molecular mimicry of NF-κB by vaccinia virus protein enables selective inhibition of antiviral responses.
Molecular mimicry of NF-κB by vaccinia virus protein enables selective inhibition of antiviral responses.
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DOI：
10.1038/s41564-021-01004-9
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发表时间：
2022-01
影响因子：
28.3
通讯作者：
Smith GL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Albarnaz JD;Ren H;Torres AA;Shmeleva EV;Melo CA;Bannister AJ;Brember MP;Chung BY;Smith GL
病毒感染哺乳动物细胞会激活 NF-κB，诱导细胞因子和趋化因子的表达并启动抗病毒反应。在这里，我们发现痘苗病毒蛋白模拟 NF-κB p65 亚基的反式激活结构域，选择性抑制 NF-κB 调节基因的表达。通过免疫共沉淀分析，我们发现痘苗病毒蛋白 F14 与 NF-κB 共激活剂 CREB 结合蛋白 (CBP) 结合，并破坏 p65 和 CBP 之间的相互作用。这消除了 CBP 介导的 p65 乙酰化，随后减少了转录调节因子 BRD4 的启动子募集，并减少了 NF-κB 调节基因 CXCL10 和 CCL2 的刺激。 BRD4 向 NFKBIA 和 CXCL8 启动子的募集仍然不受 F14 或 JQ1（BRD4 溴结构域的竞争性抑制剂）的影响，表明 BRD4 募集是乙酰化无关的。与作为 NF-κB 一般拮抗剂的其他病毒蛋白不同，F14 是 NF-κB 依赖性基因表达的选择性抑制剂。体内感染模型表明 F14 会增强毒力。 NF-κB 的分子模拟可能是保守的，因为其他正痘病毒，包括天花病毒、猴痘病毒和牛痘病毒，编码 F14 的直系同源物。
Infection of mammalian cells with viruses activates NF-κB to induce the expression of cytokines and chemokines and initiate an antiviral response. Here, we show that a vaccinia virus protein mimics the transactivation domain of the p65 subunit of NF-κB to inhibit selectively the expression of NF-κB-regulated genes. Using co-immunoprecipitation assays, we found that the vaccinia virus protein F14 associates with NF-κB co-activator CREB-binding protein (CBP) and disrupts the interaction between p65 and CBP. This abrogates CBP-mediated acetylation of p65, after which it reduces promoter recruitment of the transcriptional regulator BRD4 and diminishes stimulation of NF-κB-regulated genes CXCL10 and CCL2. Recruitment of BRD4 to the promoters of NFKBIA and CXCL8 remains unaffected by either F14 or JQ1 (a competitive inhibitor of BRD4 bromodomains), indicating that BRD4 recruitment is acetylation-independent. Unlike other viral proteins that are general antagonists of NF-κB, F14 is a selective inhibitor of NF-κB-dependent gene expression. An in vivo model of infection demonstrated that F14 promotes virulence. Molecular mimicry of NF-κB may be conserved because other orthopoxviruses, including variola, monkeypox and cowpox viruses, encode orthologues of F14.
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选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
14.8
作者：
Kelley LA;Mezulis S;Yates CM;Wass MN;Sternberg MJ
通讯作者：
Sternberg MJ
影响因子：
10.5
作者：
Iwasaki A
通讯作者：
Iwasaki A
DOI：
10.1099/vir.0.065664-0
发表时间：
2014-09
期刊：
The Journal of general virology
影响因子：
--
作者：
Maluquer de Motes C;Schiffner T;Sumner RP;Smith GL
通讯作者：
Smith GL
影响因子：
16
作者：
Kaikkonen, Minna U.;Spann, Nathanael J.;Heinz, Sven;Romanoski, Casey E.;Allison, Karmel A.;Stender, Joshua D.;Chun, Hyun B.;Tough, David F.;Prinjha, Rab K.;Benner, Christopher;Glass, Christopher K.
通讯作者：
Glass, Christopher K.