Genetic Modulation of Initial Sensitivity to Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) Among the BXD Family of Mice.
Genetic Modulation of Initial Sensitivity to Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) Among the BXD Family of Mice.
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BXD小鼠家族中对Δ9-四氢大麻酚（THC）的初始敏感性的遗传调节。
DOI：
10.3389/fgene.2021.659012
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发表时间：
2021
影响因子：
3.7
通讯作者：
Mulligan MK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Parks C;Rogers CM;Prins P;Williams RW;Chen H;Jones BC;Moore BM 2nd;Mulligan MK
大麻中的主要精神活性成分 Δ9-四氢大麻酚 (THC) 会激活大麻素受体 1，在急性接触时会导致运动障碍、体温过低和镇痛。在之前的工作中，我们证明了 C57BL/6J (B6) 和 DBA/2J (D2) 近交小鼠单剂量（10 mg/kg，腹腔注射）后对 THC 的急性反应存在显着的性别和品系差异。为了确定这些差异的遗传程度，我们量化了 BXD 近交系家族 20 名成员的雄性和雌性对单剂量 THC（10 毫克/千克，腹膜内注射）的急性反应，该近交系是通过 B6 和 D2 小鼠杂交和近交产生的。急性 THC 反应（初始敏感性）被量化为相对于基线的变化：1. 开放场中的自发活动（活动性），2. 体温（体温过低），3. 热刺激的尾巴缩回潜伏期（镇痛）。 BXD 家族对 THC 的固定、低温和抗伤害作用的最初敏感性差异很大。活动性和低温性状的遗传力最高，表明分离遗传变异可调节对 THC 的初始敏感性。我们确定了可能控制 THC 初始敏感性变化的基因组位点和候选基因，包括 Ndufs2、Scp2、Rps6kb1 或 P70S6K、Pde4d 和 Pten。我们还发现，对 THC 的初始反应与与其他滥用药物（可卡因、乙醇和吗啡）的摄入或反应相关的遗留表型之间存在很强的相关性。我们的研究证明了绘制 BXD 中调节 THC 反应的基因和变异图谱的可行性，以系统地定义与药物使用和滥用相关的生物过程和责任。
Cannabinoid receptor 1 activation by the major psychoactive component in cannabis, Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), produces motor impairments, hypothermia, and analgesia upon acute exposure. In previous work, we demonstrated significant sex and strain differences in acute responses to THC following administration of a single dose (10 mg/kg, i.p.) in C57BL/6J (B6) and DBA/2J (D2) inbred mice. To determine the extent to which these differences are heritable, we quantified acute responses to a single dose of THC (10 mg/kg, i.p.) in males and females from 20 members of the BXD family of inbred strains derived by crossing and inbreeding B6 and D2 mice. Acute THC responses (initial sensitivity) were quantified as changes from baseline for: 1. spontaneous activity in the open field (mobility), 2. body temperature (hypothermia), and 3. tail withdrawal latency to a thermal stimulus (antinociception). Initial sensitivity to the immobilizing, hypothermic, and antinociceptive effects of THC varied substantially across the BXD family. Heritability was highest for mobility and hypothermia traits, indicating that segregating genetic variants modulate initial sensitivity to THC. We identified genomic loci and candidate genes, including Ndufs2, Scp2, Rps6kb1 or P70S6K, Pde4d, and Pten, that may control variation in THC initial sensitivity. We also detected strong correlations between initial responses to THC and legacy phenotypes related to intake or response to other drugs of abuse (cocaine, ethanol, and morphine). Our study demonstrates the feasibility of mapping genes and variants modulating THC responses in the BXDs to systematically define biological processes and liabilities associated with drug use and abuse.
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