Structural insights into NEDD8 activation of cullin-RING ligases: conformational control of conjugation.
Structural insights into NEDD8 activation of cullin-RING ligases: conformational control of conjugation.
复制标题
DOI：
10.1016/j.cell.2008.07.022
复制
发表时间：
2008-09-19
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Schulman, Brenda A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Duda, David M.;Borg, Laura A.;Scott, Daniel C.;Hunt, Harold W.;Hammel, Michal;Schulman, Brenda A.
Cullin-RING连接酶（CRL）包含最大的泛素E3亚类，其中中央Cullin亚基将底物结合衔接子与E2结合RING连接。泛素样蛋白NEDD 8与保守的C-末端结构域（ctd）赖氨酸的共价连接刺激CRL泛素化活性并阻止抑制剂CAND 1的结合。本文报道了NEDD 8 ~ Cul 5ctd-Rbx 1晶体结构中的显著构象重排和NEDD 8 ~ Cul 1ctd-Rbx 1相对于其未修饰的对应物的SAXS分析。在NEDD 8化CRL结构中，cullin WHB和Rbx 1 RING亚结构域发生了显著的重新取向，消除了CAND 1结合位点，并赋予相关E2多种潜在的催化几何结构。生化分析表明，结构的可塑性是重要的CRL NEDD 8化和随后的泛素化活动。因此，我们的研究结果指向CRL活性的构象控制，NEDD 8的连接转移平衡，不利于无活性的CAND 1结合的封闭结构，有利于动态的，开放的形式，促进聚泛素化。
Cullin-RING Ligases (CRLs) comprise the largest ubiquitin E3 subclass, in which a central cullin subunit links a substrate-binding adaptor with an E2-binding RING. Covalent attachment of the ubiquitin-like protein NEDD8 to a conserved C-terminal domain (ctd) lysine stimulates CRL ubiquitination activity and prevents binding of the inhibitor CAND1. Here we report striking conformational rearrangements in the crystal structure of NEDD8~Cul5ctd-Rbx1 and SAXS analysis of NEDD8~Cul1ctd-Rbx1 relative to their unmodified counterparts. In NEDD8ylated CRL structures, the cullin WHB and Rbx1 RING subdomains are dramatically reoriented, eliminating a CAND1-binding site and imparting multiple potential catalytic geometries to an associated E2. Biochemical analyses indicate that the structural malleability is important for both CRL NEDD8ylation and subsequent ubiquitination activities. Thus, our results point to a conformational control of CRL activity, with ligation of NEDD8 shifting equilibria to disfavor inactive CAND1-bound closed architectures, and favor dynamic, open forms that promote polyubiquitination.
登录
查看更多内容
影响因子：
16
作者：
Hao, B;Zheng, N;Pavletich, NP
通讯作者：
Pavletich, NP
影响因子：
4.8
作者：
Amir, RE;Iwai, K;Ciechanover, A
通讯作者：
Ciechanover, A
影响因子：
16
作者：
Huang, DT;Paydar, A;Schulman, BA
通讯作者：
Schulman, BA
DOI：
10.1073/pnas.0510664103
发表时间：
2006-02-07
影响因子：
11.1
作者：
Gallagher, E;Gao, M;Karin, M
通讯作者：
Karin, M
DOI：
10.1107/s0907444998003254
发表时间：
1998-09-01
期刊：
ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-BIOLOGICAL CRYSTALLOGRAPHY
影响因子：
--
作者：
Brunger, AT;Adams, PD;Warren, GL
通讯作者：
Warren, GL