An Engineered T Cell Receptor Variant Realizes the Limits of Functional Binding Modes.
An Engineered T Cell Receptor Variant Realizes the Limits of Functional Binding Modes.
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DOI：
10.1021/acs.biochem.0c00689
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发表时间：
2020-11-03
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Baker BM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Singh NK;Alonso JA;Harris DT;Anderson SD;Ma J;Hellman LM;Rosenberg AM;Kolawole EM;Evavold BD;Kranz DM;Baker BM
T细胞受体（tcr）通过识别一系列主要组织相容性复合体（MHC）蛋白呈现的肽来协调细胞免疫。天然存在的TCR结合复合肽/MHC表面，识别与TCR结合位点在结构和化学上兼容的肽。在这里，我们描述了一种分子进化的TCR变体，它与人类I类MHC蛋白HLA-A2结合，独立于结合的肽，通过对TCR结合几何结构的剧烈扰动，使分子远离肽结合槽。这种独特的几何形状不支持正常的T细胞信号传导。溶液中亲和度测量与近端细胞膜之间二维亲和度测量之间的巨大差异使我们将信号的缺乏归因于空间位阻，这限制了细胞-细胞界面的结合。我们的研究结果提供了受体结合几何形状如何影响T细胞功能的一个例子，并进一步支持了TCR结合环中种系编码残基进化以驱动生产性TCR识别和信号传导的观点。
T cell receptors (TCRs) orchestrate cellular immunity by recognizing peptides presented by a range of major histocompatibility complex (MHC) proteins. Naturally occurring TCRs bind the composite peptide/MHC surface, recognizing peptides that are structurally and chemically compatible with the TCR binding site. Here we describe a molecularly evolved TCR variant that binds the human class I MHC protein HLA-A2 independent of the bound peptide, achieved by a drastic perturbation of the TCR binding geometry that places the molecule far away from the peptide binding groove. This unique geometry is unsupportive of normal T cell signaling. A substantial divergence between affinity measurements in solution and in two dimensions between proximal cell membranes leads us to attribute the lack of signaling to steric hindrance that limits binding in the confines of a cell-cell interface. Our results provide an example of how receptor binding geometry can impact T cell function and provide further support for the view that germline-encoded residues in TCR binding loops evolved to drive productive TCR recognition and signaling.
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使用相同识别域的人类TCR和汽车介导的T细胞活性的比较。
DOI：
10.4049/jimmunol.1700236
发表时间：
2018-02-01
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Harris DT;Hager MV;Smith SN;Cai Q;Stone JD;Kruger P;Lever M;Dushek O;Schmitt TM;Greenberg PD;Kranz DM
通讯作者：
Kranz DM
影响因子：
32.4
作者：
Adams JJ;Narayanan S;Liu B;Birnbaum ME;Kruse AC;Bowerman NA;Chen W;Levin AM;Connolly JM;Zhu C;Kranz DM;Garcia KC
通讯作者：
Garcia KC
影响因子：
5.7
作者：
Harris, Daniel T.;Singh, Nishant K.;Baker, Brian M.
通讯作者：
Baker, Brian M.
影响因子：
48
作者：
Fowler, Douglas M.;Fields, Stanley
通讯作者：
Fields, Stanley
影响因子：
4.4
作者：
Hawse, William F.;Champion, Matthew M.;Baker, Brian M.
通讯作者：
Baker, Brian M.