Functional coupling of TRPM2 and extrasynaptic NMDARs exacerbates excitotoxicity in ischemic brain injury.
Functional coupling of TRPM2 and extrasynaptic NMDARs exacerbates excitotoxicity in ischemic brain injury.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2022.03.021
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发表时间：
2022-06-15
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Yue, Lixia
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zong, Pengyu;Feng, Jianlin;Yue, Zhichao;Li, Yunfeng;Wu, Gongxiong;Sun, Baonan;He, Yanlin;Miller, Barbara;Yu, Albert S.;Su, Zhongping;Xie, Jia;Mori, Yasuo;Hao, Bing;Yue, Lixia
NMDA 受体（NMDAR）诱导的兴奋性毒性是缺血性中风神经元死亡的主要原因。然而，过去直接靶向 NMDAR 的努力在临床试验中不幸失败。在这里，我们揭示了 NMDAR 介导的神经毒性的一个意想不到的机制，这导致了新靶点的鉴定和缺血性中风有效治疗肽的开发。我们发现，在缺血性损伤时，NMDAR 与离子通道 TRPM2 的物理和功能耦合增强了 NMDAR 诱导的兴奋性毒性。 TRPM2-NMDAR 关联促进突触外 NMDAR 的表面表达，导致 NMDAR 活性增强并增加神经元死亡。我们在 TRPM2 上鉴定了一个特定的 NMDAR 相互作用基序，并设计了一种膜渗透肽来解偶联 TRPM2-NMDAR 相互作用。这种破坏肽可以在体外保护神经元免受缺血性损伤，并在体内保护小鼠免受缺血性中风。这些发现提供了一种非常规策略，可以在不直接靶向 NMDAR 的情况下减轻兴奋性神经元死亡。宗等人。发现神经元中氧化应激敏感离子通道 TRPM2 与突触外 NMDA 受体 (NMDAR) 之间存在意想不到的关联，这种关联会增强缺血性脑损伤期间的兴奋性毒性。 TRPM2 的神经元特异性敲除或使用干扰肽解偶联 TRPM2-NMDAR 关联可保护小鼠免受缺血性中风。
Excitotoxicity induced by NMDA receptor (NMDAR) is a major cause of neuronal death in ischemic stroke. However, past efforts of directly targeting NMDARs have unfortunately failed in clinical trials. Here we reveal an unexpected mechanism underlying NMDAR-mediated neurotoxicity, which leads to identification of a novel target and development of an effective therapeutic peptide for ischemic stroke. We show that NMDAR-induced excitotoxicity is enhanced by physical and functional coupling of NMDAR to an ion channel TRPM2 upon ischemic insults. TRPM2-NMDAR association promotes the surface expression of extrasynaptic NMDARs, leading to enhanced NMDAR activity and increased neuronal death. We identified a specific NMDAR-interacting motif on TRPM2, and designed a membrane-permeable peptide to uncouple TRPM2-NMDAR interaction. This disrupting-peptide protects neurons against ischemic injury in vitro and protects mice against ischemic stroke in vivo. These findings provide an unconventional strategy to mitigate excitotoxic neuronal death without directly targeting NMDARs. Zong et al. discover an unexpected association between the oxidative stress-sensitive ion channel TRPM2 and the extrasynaptic NMDA receptor (NMDAR) in the neurons, which enhances excitotoxicity during ischemic brain injury. Neuron-specific knockout of TRPM2 or uncoupling of TRPM2-NMDAR association using an interfering peptide protects mice against ischemic stroke.
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