Metabolic control of T(H)17 and induced T(reg) cell balance by an epigenetic mechanism.
Metabolic control of T(H)17 and induced T(reg) cell balance by an epigenetic mechanism.
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通过表观遗传机制对 T(H)17 进行代谢控制并诱导 T-reg 细胞平衡
DOI：
10.1038/nature23475
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发表时间：
2017-08-10
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Ding S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu T;Stewart KM;Wang X;Liu K;Xie M;Ryu JK;Li K;Ma T;Wang H;Ni L;Zhu S;Cao N;Zhu D;Zhang Y;Akassoglou K;Dong C;Driggers EM;Ding S
新陈代谢已被证明与表观遗传学和转录相结合来调节细胞的命运和功能。除了满足支持T细胞分化的生物能量和生物合成需求外，新陈代谢是否可能通过表观遗传机制控制T细胞的命运尚不清楚。在这里，通过发现一个小分子，(氨氧基)-醋酸(AOA)，重新编程TH17向iTreg细胞分化，我们发现主要通过GOT1的转氨率增加会导致分化TH17细胞中2-羟基戊二酸(2-HG)水平的升高。2-HG的积累导致FOXP3基因的高甲基化，并抑制FOXP3的转录，这是决定TH17细胞命运的关键。抑制谷氨酸转化为α-酮戊二酸(α-KG)会抑制2-HG的产生，减少FOXP3基因座的甲基化，增加FOXP3的表达。因此，这通过拮抗RoRγt功能来阻断th17细胞的分化，促进极化进入iTreg细胞。AOA选择性抑制GOT1通过调节TH17/iTreg平衡改善小鼠EAE疾病因此，以谷氨酸依赖的代谢途径为靶点，为开发针对TH17介导的自身免疫性疾病的治疗药物提供了一种新的策略。
Metabolism has been shown to integrate with epigenetics and transcription to modulate cell fate and function. Beyond meeting bioenergetic and biosynthetic demands to support T-cell differentiation, whether metabolism might control T-cell fate through epigenetic mechanism is unclear. Here through discovery and mechanistic characterization of a small molecule, (aminooxy)-acetic acid (AOA), that reprograms TH17 differentiation toward iTreg cells, we show increased transamination mainly via Got1 leads to elevated 2-hydroxyglutarate (2-HG) level in differentiating TH17 cells. Accumulating 2-HG resulted in hypermethylation of FOXP3 gene locus and inhibited FOXP3 transcription, essential for fate determination towards TH17 cells. Inhibiting conversion of glutamate into alpha-ketoglutaric acid (α-KG) inhibits 2-HG production, reduces methylation of FOXP3 gene locus, and increases FOXP3 expression. This consequently blocks TH17 cell differentiation by antagonizing RORγt function and promotes polarization into iTreg cells. Selective inhibition of Got1 with AOA ameliorated mouse EAE disease in a therapeutic model by regulating TH17/iTreg balance. Targeting a glutamate-dependent metabolic pathway thus represents a novel strategy for developing therapeutics against TH17-mediated autoimmune diseases.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btq033
发表时间：
2010-03-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Quinlan AR;Hall IM
通讯作者：
Hall IM
影响因子：
64.5
作者：
Kaelin WG Jr;McKnight SL
通讯作者：
McKnight SL
影响因子：
4.8
作者：
Xu, Tao;Wang, Xiaohu;Dong, Chen
通讯作者：
Dong, Chen
DOI：
10.1084/jem.20151438
发表时间：
2016-03-07
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Yue X;Trifari S;Äijö T;Tsagaratou A;Pastor WA;Zepeda-Martínez JA;Lio CW;Li X;Huang Y;Vijayanand P;Lähdesmäki H;Rao A
通讯作者：
Rao A
表观遗传学的代谢调节。
影响因子：
29
作者：
Lu C;Thompson CB
通讯作者：
Thompson CB