Hedgehog activates fused through phosphorylation to elicit a full spectrum of pathway responses.
Hedgehog activates fused through phosphorylation to elicit a full spectrum of pathway responses.
复制标题
刺猬通过磷酸化激活融合，以引起各种途径响应。
DOI：
10.1016/j.devcel.2011.04.020
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发表时间：
2011-06-14
影响因子：
11.8
通讯作者：
Kalderon, Daniel
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou, Qianhe;Kalderon, Daniel
在果蝇和哺乳动物中，细胞外Hedgehog（Hh）分子通过调节Ci/Gli家族转录因子的水平和活性来改变细胞命运和增殖。Hh诱导的跨膜Smoothened（Smo）蛋白的激活如何逆转融合抑制因子（SuFu）和驱动蛋白家族蛋白（Cos 2/Kif 7）结合伴侣对Ci/Gli的抑制是一个主要的未回答的问题。在这里，我们表明，融合（Fu）蛋白激酶激活Smo和Cos 2通过Fu和CK 1依赖性磷酸化。激活的Fu可以重演完整的Hh反应，通过Cos 2磷酸化稳定全长Ci，并通过拮抗Su（fu）和其他机制激活全长Ci。我们建议Smo/Cos 2相互作用通过在膜上浓缩Fu来刺激Fu自激活。自激活引发Fu进行额外的CK 1依赖性磷酸化，这进一步增强激酶活性。在该模型中，Smo像许多与细胞质激酶相关的跨膜受体一样起作用，使得途径活化由激酶寡聚化和反式磷酸化介导。
In flies and mammals extracellular Hedgehog (Hh) molecules alter cell fates and proliferation by regulating the levels and activities of Ci/Gli family transcription factors. How Hh-induced activation of transmembrane Smoothened (Smo) proteins reverses Ci/Gli inhibition by Suppressor of Fused (SuFu) and kinesin-family protein (Cos2/Kif7) binding partners is a major unanswered question. Here we show that the Fused (Fu) protein kinase is activated by Smo and Cos2 via Fu- and CK1-dependent phosphorylation. Activated Fu can recapitulate a full Hh response, stabilizing full-length Ci via Cos2 phosphorylation and activating full-length Ci by antagonizing Su(fu) and by other mechanisms. We propose that Smo/Cos2 interactions stimulate Fu autoactivation by concentrating Fu at the membrane. Autoactivation primes Fu for additional CK1-dependent phosphorylation, which further enhances kinase activity. In this model, Smo acts like many transmembrane receptors associated with cytoplasmic kinases, such that pathway activation is mediated by kinase oligomerization and trans-phosphorylation.
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