Mining Natural Products for Macrocycles to Drug Difficult Targets.
Mining Natural Products for Macrocycles to Drug Difficult Targets.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.0c01569
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发表时间：
2021-01-28
影响因子：
7.3
通讯作者：
Kihlberg J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Begnini F;Poongavanam V;Over B;Castaldo M;Geschwindner S;Johansson P;Tyagi M;Tyrchan C;Wissler L;Sjö P;Schiesser S;Kihlberg J
对于具有大的、无特征的、高亲脂性或高极性和/或柔性结合位点的难以药物靶点的先导物生成是极具挑战性的。在这里，我们描述了大环天然产物的核心如何作为高质量的硅筛选文库，为难以达到的药物靶点提供线索。精心挑选的一组天然产物衍生核心的两轮迭代对接导致发现了Keap1-Nrf2蛋白相互作用的不带电大环抑制剂，由于其高度极性结合位点，这是一个特别具有挑战性的靶标。该抑制剂显示出细胞功效，基于其与Keap1复合物的结构和合成通路，该抑制剂处于进一步优化的有利位置。我们相信，我们的工作将激发人们对使用大环核进行硅基导联生成的兴趣，并启发未来大环筛选集合的设计。
Lead generation for difficult-to-drug targets that have large, featureless, and highly lipophilic or highly polar and/or flexible binding sites is highly challenging. Here, we describe how cores of macrocyclic natural products can serve as a high-quality in silico screening library that provides leads for difficult-to-drug targets. Two iterative rounds of docking of a carefully selected set of natural-product-derived cores led to the discovery of an uncharged macrocyclic inhibitor of the Keap1-Nrf2 protein–protein interaction, a particularly challenging target due to its highly polar binding site. The inhibitor displays cellular efficacy and is well-positioned for further optimization based on the structure of its complex with Keap1 and synthetic access. We believe that our work will spur interest in using macrocyclic cores for in silico-based lead generation and also inspire the design of future macrocycle screening collections.
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DOI：
10.1107/s0907444905036693
发表时间：
2006-01-01
影响因子：
2.2
作者：
Evans, P
通讯作者：
Evans, P
影响因子：
15
作者：
BOGER, DL;ZHOU, JC
通讯作者：
ZHOU, JC
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
7.3
作者：
Davies, Thomas G.;Wixted, William E.;Kerns, Jeffrey K.
通讯作者：
Kerns, Jeffrey K.
影响因子：
6.3
作者：
Genheden S;Ryde U
通讯作者：
Ryde U