Probing BRD Inhibition Substituent Effects in Bulky Analogues of (+)-JQ1
Probing BRD Inhibition Substituent Effects in Bulky Analogues of (+)-JQ1
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探讨 ( )-JQ1 的大体积类似物中 BRD 抑制取代基效应
DOI：
10.1002/hlca.202000214
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发表时间：
2021
影响因子：
1.8
通讯作者：
Hassell-Hart S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hassell-Hart S
合成了一系列大体积有机金属和有机类似物溴域(BRD)抑制剂(+)-JQ1。最强的N‐[(adamantan‐1‐yl)methyl]‐2‐[(9S)‐7‐(4‐chlorophenyl)‐4，5，13‐trimethyl‐3‐thia‐1，8，11，12‐tetraazatricyclo[8.3.0.02，6]trideca‐2(6)，4，7，10，12‐pentaen‐9‐yl]acetamide，2e，表现出很好的效力，a KD=约130 nmvs。BRD4(1)和aca.比BrD4(2)有2倍的选择性(Kd=约260 nm)。它与BRD4的第一个溴区的结合是由蛋白质共晶体结构决定的。
A series of bulky organometallic and organic analogues of the bromodomain (BRD) inhibitor(+)‐JQ1have been prepared. The most potent,N‐[(adamantan‐1‐yl)methyl]‐2‐[(9S)‐7‐(4‐chlorophenyl)‐4,5,13‐trimethyl‐3‐thia‐1,8,11,12‐tetraazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca‐2(6),4,7,10,12‐pentaen‐9‐yl]acetamide,2e, showed excellent potency with anKD=ca. 130 nmvs. BRD4(1) and aca. 2‐fold selectivity over BRD4(2) (KD=ca. 260 nm). Its binding to the first bromodomain of BRD4 was determined by a protein cocrystal structure.