α1-Antitrypsin Combines with Plasma Fatty Acids and Induces Angiopoietin-like Protein 4 Expression.
α1-Antitrypsin Combines with Plasma Fatty Acids and Induces Angiopoietin-like Protein 4 Expression.
复制标题
DOI：
10.4049/jimmunol.1500740
复制
发表时间：
2015-10-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Janciauskiene S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Frenzel E;Wrenger S;Brügger B;Salipalli S;Immenschuh S;Aggarwal N;Lichtinghagen R;Mahadeva R;Marcondes AM;Dinarello CA;Welte T;Janciauskiene S
从人血浆中纯化的α1-抗胰蛋白酶（A1 AT）上调粘附的人血单核细胞和人肺微血管内皮细胞中血管生成素样蛋白4（Angptl 4）的表达和释放，为A1 AT的广泛免疫调节特性提供了一种机制，而不依赖于其抗蛋白酶活性。在这里，我们证明A1 AT（Prolastin®）是Angptl 4的有效诱导剂，含有大量脂肪酸（FA）：亚油酸（LA，C18：2）和油酸（OA，C18：1）。然而，在不能增加Angplt 4表达的制剂中仅存在痕量的FA，例如通过亲和色谱纯化的A1 AT（Zemaira）或M型A1 AT。FA下拉分析与蛋白质印迹分析揭示了FA结合能力的A1 AT。在人血液粘附性单核细胞中，相对于不含FA的A1 AT（A1 AT-0），A1 AT-FA缀合物上调Angptl 4（54.9倍，p <0.001）、脂肪酸结合蛋白4（FABP 4）（11.4倍，p<0.001）和脂肪酸移位酶（CD 36）（3.1倍，p<0.001）的表达（程度较低）。A1 AT-FA的这些后一效应被PPARβ/δ（ST 247）和PPARγ（GW 9662）抑制剂阻断。当与对照相比时，用ST 247进行的细胞预处理减弱了A1 AT-LA对Angptl 4 mRNA（11.6倍对4.1倍，p<0.001）和FABP 4 mRNA（5.4倍对2.8倍，p<0.001）的作用。类似地，用GW 9662预孵育细胞抑制A1 AT-LA对Angptl 4 mRNA（2倍，p<0.001）和FABP 4 mRNA（3倍，p<0.001）的诱导作用。因此，A1 AT与FA结合，并且正是这种形式的A1 AT通过PPARS依赖性途径诱导Angptl 4和FABP 4表达。这些发现为A1 AT生物学的未开发领域提供了一种独立于其抗蛋白酶性质的机制。
α1-Antitrypsin (A1AT) purified from human plasma upregulates expression and release of angiopoietin-like protein 4 (Angptl4) in adherent human blood monocytes and in human lung microvascular endothelial cells, providing a mechanism for the broad immune-regulatory properties of A1AT independent of its anti-protease activity. Here we demonstrate that A1AT (Prolastin®), a potent inducer of Angptl4, contains significant quantities of the fatty acids (FA): linoleic (LA, C18:2) and oleic (OA, C18:1). However, only trace amounts of FAs were present in preparations that failed to increase Angplt4 expression, for example A1AT (Zemaira) or M-type A1AT purified by affinity chromatography. FA pull-down assays with western blot analysis revealed a FA-binding ability of A1AT. In human blood adherent monocytes A1AT‐FA conjugates up-regulated expression of Angptl4 (54.9-fold, p<0.001), fatty acid binding protein 4 (FABP4) (11.4-fold, p<0.001) and to a lesser degree, fatty acid translocase (CD36) (3.1-fold, p<0.001) relative to A1AT devoid of FA (A1AT‐0). These latter effects of A1AT-FA were blocked by inhibitors of PPARβ/δ (ST247) and PPARγ (GW9662). When compared to controls, cell pre-treatment with ST247 diminished the effect of A1AT-LA on Angptl4 mRNA (11.6- vs 4.1-fold, p<0.001) and FABP4 mRNA (5.4-vs 2.8-fold, p<0.001). Similarly, pre-incubation of cells with GW9662 inhibited inducing effect of A1AT-LA on Angptl4 mRNA (by 2-fold, p<0.001) and FABP4 mRNA (by 3-fold, p<0.001). Thus, A1AT binds to FA, and it is this form of A1AT that induces Angptl4 and FABP4 expression via a PPARs-dependent pathway. These findings provide a mechanism for the unexplored area of A1AT biology independent of its anti-protease properties.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1073/pnas.0609025103
发表时间：
2006-12-05
影响因子：
11.1
作者：
Galaup, Ariane;Cazes, Aurelie;Germain, Stephane
通讯作者：
Germain, Stephane
影响因子：
7.4
作者：
Dorresteijn, Mirrin J.;Paine, Ananta;Immenschuh, Stephan
通讯作者：
Immenschuh, Stephan
影响因子：
11.1
作者：
Agardh, H. E.;Folkersen, L.;Paulsson-Berne, G.
通讯作者：
Paulsson-Berne, G.
影响因子：
4.8
作者：
Janciauskiene, Sabina M.;Nita, Izabela M.;Stevens, Tim
通讯作者：
Stevens, Tim
影响因子：
2.3
作者：
Cowden, DI;Fisher, GE;Weeks, RL
通讯作者：
Weeks, RL